十月，呂蒙為隱蔽企圖，稱病返回建業，途經蕪湖，陸遜前去拜見。
陸遜對呂蒙說：“關羽自恃他的驍悍之氣，欺淩別人。
剛剛開始有大功，就意氣驕橫誌向狂肆了。他忙於北進，未存戒心於我。
他若聽到您病重，必然更加不為防備。如今，出其不意進攻，自然可以擒獲他。
您見到至尊，應好好計劃。”呂蒙為防止計劃泄露，
便敷衍道：“關羽勇猛，難以和他為敵，並又據有荊州，施加恩信，
再加上他剛剛開始立功，膽勢更盛，不是可以圖謀的對象。”
呂蒙回京，孫權問誰可以替他在陸口指揮，
呂蒙回答說：“陸遜思慮深遠，才能足以擔負重任，從他的謀慮來看，
將來定可以大用。而現在他還不太出名，不是關羽所畏忌的，
要找接替我的人，沒有比他更恰當的了。
如果要任用他，應當讓他對於外界隱蔽起來，不出頭露麵，
而在暗中觀察形勢，尋找機會，然後定可以成功。”
孫權當即拜三十六歲的陸遜為偏將軍、右部督代替呂蒙。
陸遜至陸口，即寫信給關羽，陸遜利用關羽驕傲自大的弱點，
在書中以卑下的言辭寫信吹捧關羽，讚賞他的功德，表示自己對他的仰慕，
並且表示絕不與關羽為敵。關羽看信後，甚為輕視陸遜，愈發大意，
完全喪失對東吳的警惕。把留守後方、用於提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操。
這時，關羽雖然在前線取得節節勝利，但他的後方卻危機四伏。
關羽剛而自矜，引起了部下的不滿。
]留守江陵、公安的將領麋芳、傅士仁因軍資供應不及時，
關羽聲言要懲治他們，麋芳、傅士仁不堪忍受，頓生異心。
這些情報，陸遜都了如指掌。
陸遜見破關羽時機已經成熟，立即上報孫權，孫權於是征討關羽，
命呂蒙與陸遜為前部攻克公安、南郡。陸遜則長驅直入，
被孫權任命為宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。
劉備任命的宜都太守樊友棄城而逃，其它據點的長吏和各部首領都望風而降。
接著，陸遜又派將軍李異、謝旌等率三千人攻劉備將詹晏、陳鳳。
李異率水軍、謝旌率步兵，擊破詹晏等部，俘陳鳳；
又率軍大破房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦。秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，
企圖抵抗陸遜軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，關羽任用他們為將。
陸遜派人前去誘降，文布率眾而降。陸遜部所向披靡，勢如破竹，
占領了秭歸、枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回益州的大門。
當關羽得到消息，匆匆忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被麋芳、
傅士仁獻給了吳軍。關羽軍進退維穀，走投無路，疲於奔命，軍心動搖。
關羽隻得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，
被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲並斬首。
在此役中，陸遜前後斬獲招納關羽軍數萬人，孫權即拜陸遜為右護軍、
鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州，孫權嘉獎陸遜的功德，
讓揚州牧呂範征辟他為別駕從事，舉茂才，
以使其得到本州的舉命，彰顯自己賜予他的殊榮。
黃初元年（220年）十月，曹丕篡漢稱帝，改元黃初，翌年（221年）四月，
劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。
陸遜主張延納荊州新附的士人，孫權采用了他的意見。
黃初二年（221年），劉備不顧諸葛亮、趙雲等群臣勸諫，決意伐吳。
七月，劉備親統大軍沿江東進。孫權派遣使者請和，劉備不同意。
當時陸遜與李異、劉阿等屯駐在巫、秭歸，被蜀漢將領吳班、馮習攻破。
劉備又派遣使者前往武陵，邀請五溪“蠻”發兵相助。
黃武元年（222年）正月，求勝心切的劉備派吳班、
陳式督率水軍深入夷陵地區，封鎖長江兩岸。
二月，他親率諸將自秭歸，經崎嶇山道，進至夷陵一帶，坐鎮猇亭督師。
蜀漢軍從巫峽至夷陵沿路紮下了幾十個大營，還命黃權為鎮北將軍，
率江北諸軍進抵夷陵以北與江北吳軍相拒，並監視魏軍動向，以防襲擊；
命侍中馬良部進駐武陵郡，策應反吳投蜀漢的五溪“蠻”首領沙摩柯部，威脅吳軍側翼。
不久，劉備派前部督張南率兵圍攻駐守夷道的孫桓。
吳軍諸將請求陸遜派兵增援，說：“孫安東是至尊的同族，
他受到圍困，怎能不去救援？”陸遜知夷道城堅糧足，有意讓其牽製蜀軍，
而堅持不予分兵。便函回答說：“孫安東得到官兵擁戴，城池堅固糧草充足，
沒有什麽令人擔憂的。待我的計謀全麵施行，即使不去救他，他的圍也自然被解。”
後孫桓見到陸遜，談及此事時說：“開始我確實怨您不來相救，
如今勝局已定，才知道您的調度自有良方。”
當蜀漢軍頻繁挑戰，吳將皆急欲迎擊時，陸遜耐心勸止，堅守不出，
欲使蜀漢軍師疲憊。陸遜認為如今蜀軍銳氣正盛，難以向他們發起迅猛的進攻。
如今應該褒獎和激勵將士，觀察形勢變化。等待他們自己敗壞再攻擊。
諸將不解，以為陸遜畏敵，各懷憤恨。
有些老將和貴族出身的將領不服約束，陸遜則繩之軍紀，嚴加製止。
劉備在山穀設伏兵一千人，令吳班平地紮營，企圖誘吳軍出戰。
為陸遜識破，仍不與戰。但諸將卻都要出擊，陸遜認為有詐。
劉備見此計不成，便率八千伏兵從穀中撤出。
兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰速勝，兵疲意懈。
蜀漢水軍又奉命移駐陸上，失去水陸兩軍相互策應的主動權。
蜀軍深入敵國腹地，延綿數百裏山川連營結寨，因戰線過長，運轉補給發生困難。
六月，陸遜決定適時轉入反攻，上書孫權說，
他縱觀劉備前後帶兵作戰，總是勝少敗多，如今劉備舍棄舟船專以步兵作戰，
正是攻擊劉備的時候，希望至尊高枕無憂，不必掛念。
陸遜先攻蜀漢軍一營，但交戰不利。但陸遜掌握到打敗劉備的辦法，
隨即命令將士持草一束，先以火攻破一蜀漢營，遂令諸軍趁勢發起進攻，迫使劉備西退。
張南從夷道北撤，被朱然、孫桓南北夾擊，戰死。
陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割於大江東西，遂行各個擊破。
吳軍繼施火攻，火燒連營四十餘寨，蜀漢軍死傷慘重，蜀漢將領杜路、
劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山，依險據守。
陸遜即集中兵力，四麵圍攻，蜀漢軍土崩瓦解，被殲數萬。
劉備趁夜突出重圍，後衛將軍傅彤戰死。劉備逃奔秭歸，令在險道上焚燒鐃鎧，
以阻塞吳追兵道路。蜀漢軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡，
屍骸漂流，塞江而下”，可見蜀漢軍損失之大，失敗之慘。
吳軍獲勝後，諸將這才對陸遜大為佩服。孫權聽說後，
說：“你當時怎麽不上告諸將不服從指揮約束呢？”陸遜則說：“我深受主上恩遇，
才能得到比自己的實際能力更重要的使命。況且這些將領或是陛下親信，
或是我軍勇將，或是國家功臣，都是國家理當依靠來共同建立大業的人。
為臣雖說笨魯懦弱，心中暗慕藺相如、寇恂謙虛居下的道義，以成就國家大事。”
孫權聽後，大笑稱讚，加拜陸遜為輔國將軍，領荊州牧，即改封為江陵侯。
當劉備逃往白帝城時，部將徐盛、潘璋、宋謙等各自上書，要乘機進攻蜀國。
孫權征詢陸遜的看法。陸遜與朱然、駱統以為“曹丕大合士眾。
外托助國討備，內實有奸心，謹決計輒還”。
陸遜為防曹魏乘機襲吳，僅派李異、劉珂部追蹤劉備至南山（秭歸南岸山），
而未行大舉追擊。黃權部被吳軍截斷歸路，被迫降魏。
不久，魏軍果然發兵攻吳，但已無機可乘。
劉備收集敗將殘兵，退回白帝城（今重慶奉節東）後，大為慚恚，
說：“我竟受到陸遜的挫折侮辱，豈非天意啊！”秋，劉備聽說魏犯吳，
寫信給陸遜說：“賊兵已經在江陵了，我也準備再東征，將軍還能行嗎？
陸遜說：“恐怕舊傷未愈沒有時間興兵吧。
你應該跟我們的君主通好才對，如果不聽我的勸告再率大軍前來，
這次我不會讓一個人存活性命。”孫權聽說劉備在白帝駐紮，頗為憂慮，於是遣使請和。
黃武二年（223年）四月，陸遜和丞相孫邵率領群臣上表，
勸吳王即帝位，孫權謙讓沒有答應。五月，劉備去世，後主劉禪即位，
由諸葛亮輔政，與吳國和好，恢複了吳蜀聯盟。
凡是吳、蜀的交涉，孫權都令陸遜與諸葛亮通信，又刻了自己的玉璽，
放在陸遜的住所。孫權每次與劉禪、諸葛亮的書信，都先征求陸遜意見；
給蜀的文書，也先給陸遜看，有不對的，就讓陸遜修改後直接發出。
君臣間相互信任到如此程度，這在中國曆史上是少見的。
黃武五年（226年）春，陸遜因駐守的地方缺糧，上表命令諸將廣開農田。
孫權回複說：“主意很好！即日起我父子親自領受一份農田，
用給我駕車的八條牛分拉四犁耕作，雖然比不上古聖賢所作，
也可以與大家一樣同等勞動。”十月，陸遜上表勸孫權廣施恩德、
減輕刑罰，放寬田賦的征收，停止戶稅的收稽。
孫權認同他的觀點，表示二人情分特別不一般，喜樂與憂慮實同。
於是孫權命令有關主管官員寫好全部的法令條款，
派郎中褚逢送給陸遜和諸葛瑾過目，讓他們增削修改。
黃武七年（228年）五月，吳鄱陽太守周魴派人送親筆信給揚州牧曹休，
謊稱受到吳王責難，打算棄吳降魏，請求派兵接應。曹休未辨真偽，
即率步、騎兵十萬人，去皖城（今安徽潛山）接應。
魏明帝曹叡命大將軍司馬懿率軍向江陵（今湖北江陵）；
建威將軍賈逵率軍向東關（今安徽含山西南），與曹休相策應。
八月，孫權進駐皖口（今安徽懷寧皖水入江處），拜陸遜為大都督、假黃鉞。
於是陸遜統領六師和禁衛軍而攝行王事。孫權親自執鞭為陸遜在前開路，
令百官朝陸遜下跪。孫權又派奮武將軍朱桓、綏南將軍全琮為左、右督，
各統兵三萬襲擊曹休。時曹休已然發覺，但恥於被騙，自恃兵馬精多，仍與吳軍作戰。
雙方最終戰於石亭（今安徽潛山東北），陸遜自為中部，
令朱桓、全琮為左右，大敗魏軍。魏軍敗走，陸遜等督軍追殺，
直抵夾石（今安徽桐城北），斬擒魏軍一萬餘人，繳獲牛馬騾驢車乘萬輛，
軍資器械無數。曹休殘部幸得賈逵接應，方得生還。
但不久，曹休便因氣憤，發病而死。
黃龍元年（229年），孫權讚賞陸遜的功績，在大將軍之上又設置上大將軍，
地位高於三公。孫權稱帝時，陸遜被拜為上大將軍、右都護，
諸葛瑾被拜為大將軍、左都護。“兩漢尊右卑左，久為定製”。
同年，孫權東巡建業，留太子孫登、皇子及尚書九官等在武昌，
征召陸遜到武昌輔佐太子，統領留守武昌的宮府事宜。
並掌管荊州及揚州豫章等三郡事務，主持吳軍國大事。
孫權令陸遜教導諸位皇子公子。當時建昌侯孫慮喜好鬥鴨。
陸遜嚴厲地說：“君侯應當勤讀經典，增加自己的新知，玩弄這些東西有什麽用？”
孫慮當即就拆毀了鬥鴨欄。射聲校尉孫鬆是孫權弟弟孫翊的兒子，
他不整軍紀，陸遜當著他的麵將他的手下罰以剃光頭發，又斥責他。
孫鬆臉色看起來不服氣。陸遜看到他臉色稍緩和，問：“你不因我粗鄙，多次來訪，
以明過失，我便順從你的來意進盡忠言，為什麽你卻臉變色？”
孫鬆笑答：“我隻是也為自己的過失而生氣，哪裏敢有抱怨？”
南陽人謝景是太子的賓客，稱讚劉廙先刑後禮的理論，
陸遜嗬斥謝景說：“禮治優於刑治，久為曆史所證明，
劉廙以瑣屑的狡辯來歪曲先聖的教誨，完全是錯誤的。
陸遜對呂蒙說：“關羽自恃他的驍悍之氣，欺淩別人。
剛剛開始有大功，就意氣驕橫誌向狂肆了。他忙於北進，未存戒心於我。
他若聽到您病重，必然更加不為防備。如今，出其不意進攻，自然可以擒獲他。
您見到至尊，應好好計劃。”呂蒙為防止計劃泄露，
便敷衍道：“關羽勇猛，難以和他為敵，並又據有荊州，施加恩信，
再加上他剛剛開始立功，膽勢更盛，不是可以圖謀的對象。”
呂蒙回京，孫權問誰可以替他在陸口指揮，
呂蒙回答說：“陸遜思慮深遠，才能足以擔負重任，從他的謀慮來看，
將來定可以大用。而現在他還不太出名，不是關羽所畏忌的，
要找接替我的人，沒有比他更恰當的了。
如果要任用他，應當讓他對於外界隱蔽起來，不出頭露麵，
而在暗中觀察形勢，尋找機會，然後定可以成功。”
孫權當即拜三十六歲的陸遜為偏將軍、右部督代替呂蒙。
陸遜至陸口，即寫信給關羽，陸遜利用關羽驕傲自大的弱點，
在書中以卑下的言辭寫信吹捧關羽，讚賞他的功德，表示自己對他的仰慕，
並且表示絕不與關羽為敵。關羽看信後，甚為輕視陸遜，愈發大意，
完全喪失對東吳的警惕。把留守後方、用於提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操。
這時，關羽雖然在前線取得節節勝利，但他的後方卻危機四伏。
關羽剛而自矜，引起了部下的不滿。
]留守江陵、公安的將領麋芳、傅士仁因軍資供應不及時，
關羽聲言要懲治他們，麋芳、傅士仁不堪忍受，頓生異心。
這些情報，陸遜都了如指掌。
陸遜見破關羽時機已經成熟，立即上報孫權，孫權於是征討關羽，
命呂蒙與陸遜為前部攻克公安、南郡。陸遜則長驅直入，
被孫權任命為宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。
劉備任命的宜都太守樊友棄城而逃，其它據點的長吏和各部首領都望風而降。
接著，陸遜又派將軍李異、謝旌等率三千人攻劉備將詹晏、陳鳳。
李異率水軍、謝旌率步兵，擊破詹晏等部，俘陳鳳；
又率軍大破房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦。秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，
企圖抵抗陸遜軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，關羽任用他們為將。
陸遜派人前去誘降，文布率眾而降。陸遜部所向披靡，勢如破竹，
占領了秭歸、枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回益州的大門。
當關羽得到消息，匆匆忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被麋芳、
傅士仁獻給了吳軍。關羽軍進退維穀，走投無路，疲於奔命，軍心動搖。
關羽隻得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，
被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲並斬首。
在此役中，陸遜前後斬獲招納關羽軍數萬人，孫權即拜陸遜為右護軍、
鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州，孫權嘉獎陸遜的功德，
讓揚州牧呂範征辟他為別駕從事，舉茂才，
以使其得到本州的舉命，彰顯自己賜予他的殊榮。
黃初元年（220年）十月，曹丕篡漢稱帝，改元黃初，翌年（221年）四月，
劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。
陸遜主張延納荊州新附的士人，孫權采用了他的意見。
黃初二年（221年），劉備不顧諸葛亮、趙雲等群臣勸諫，決意伐吳。
七月，劉備親統大軍沿江東進。孫權派遣使者請和，劉備不同意。
當時陸遜與李異、劉阿等屯駐在巫、秭歸，被蜀漢將領吳班、馮習攻破。
劉備又派遣使者前往武陵，邀請五溪“蠻”發兵相助。
黃武元年（222年）正月，求勝心切的劉備派吳班、
陳式督率水軍深入夷陵地區，封鎖長江兩岸。
二月，他親率諸將自秭歸，經崎嶇山道，進至夷陵一帶，坐鎮猇亭督師。
蜀漢軍從巫峽至夷陵沿路紮下了幾十個大營，還命黃權為鎮北將軍，
率江北諸軍進抵夷陵以北與江北吳軍相拒，並監視魏軍動向，以防襲擊；
命侍中馬良部進駐武陵郡，策應反吳投蜀漢的五溪“蠻”首領沙摩柯部，威脅吳軍側翼。
不久，劉備派前部督張南率兵圍攻駐守夷道的孫桓。
吳軍諸將請求陸遜派兵增援，說：“孫安東是至尊的同族，
他受到圍困，怎能不去救援？”陸遜知夷道城堅糧足，有意讓其牽製蜀軍，
而堅持不予分兵。便函回答說：“孫安東得到官兵擁戴，城池堅固糧草充足，
沒有什麽令人擔憂的。待我的計謀全麵施行，即使不去救他，他的圍也自然被解。”
後孫桓見到陸遜，談及此事時說：“開始我確實怨您不來相救，
如今勝局已定，才知道您的調度自有良方。”
當蜀漢軍頻繁挑戰，吳將皆急欲迎擊時，陸遜耐心勸止，堅守不出，
欲使蜀漢軍師疲憊。陸遜認為如今蜀軍銳氣正盛，難以向他們發起迅猛的進攻。
如今應該褒獎和激勵將士，觀察形勢變化。等待他們自己敗壞再攻擊。
諸將不解，以為陸遜畏敵，各懷憤恨。
有些老將和貴族出身的將領不服約束，陸遜則繩之軍紀，嚴加製止。
劉備在山穀設伏兵一千人，令吳班平地紮營，企圖誘吳軍出戰。
為陸遜識破，仍不與戰。但諸將卻都要出擊，陸遜認為有詐。
劉備見此計不成，便率八千伏兵從穀中撤出。
兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰速勝，兵疲意懈。
蜀漢水軍又奉命移駐陸上，失去水陸兩軍相互策應的主動權。
蜀軍深入敵國腹地，延綿數百裏山川連營結寨，因戰線過長，運轉補給發生困難。
六月，陸遜決定適時轉入反攻，上書孫權說，
他縱觀劉備前後帶兵作戰，總是勝少敗多，如今劉備舍棄舟船專以步兵作戰，
正是攻擊劉備的時候，希望至尊高枕無憂，不必掛念。
陸遜先攻蜀漢軍一營，但交戰不利。但陸遜掌握到打敗劉備的辦法，
隨即命令將士持草一束，先以火攻破一蜀漢營，遂令諸軍趁勢發起進攻，迫使劉備西退。
張南從夷道北撤，被朱然、孫桓南北夾擊，戰死。
陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割於大江東西，遂行各個擊破。
吳軍繼施火攻，火燒連營四十餘寨，蜀漢軍死傷慘重，蜀漢將領杜路、
劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山，依險據守。
陸遜即集中兵力，四麵圍攻，蜀漢軍土崩瓦解，被殲數萬。
劉備趁夜突出重圍，後衛將軍傅彤戰死。劉備逃奔秭歸，令在險道上焚燒鐃鎧，
以阻塞吳追兵道路。蜀漢軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡，
屍骸漂流，塞江而下”，可見蜀漢軍損失之大，失敗之慘。
吳軍獲勝後，諸將這才對陸遜大為佩服。孫權聽說後，
說：“你當時怎麽不上告諸將不服從指揮約束呢？”陸遜則說：“我深受主上恩遇，
才能得到比自己的實際能力更重要的使命。況且這些將領或是陛下親信，
或是我軍勇將，或是國家功臣，都是國家理當依靠來共同建立大業的人。
為臣雖說笨魯懦弱，心中暗慕藺相如、寇恂謙虛居下的道義，以成就國家大事。”
孫權聽後，大笑稱讚，加拜陸遜為輔國將軍，領荊州牧，即改封為江陵侯。
當劉備逃往白帝城時，部將徐盛、潘璋、宋謙等各自上書，要乘機進攻蜀國。
孫權征詢陸遜的看法。陸遜與朱然、駱統以為“曹丕大合士眾。
外托助國討備，內實有奸心，謹決計輒還”。
陸遜為防曹魏乘機襲吳，僅派李異、劉珂部追蹤劉備至南山（秭歸南岸山），
而未行大舉追擊。黃權部被吳軍截斷歸路，被迫降魏。
不久，魏軍果然發兵攻吳，但已無機可乘。
劉備收集敗將殘兵，退回白帝城（今重慶奉節東）後，大為慚恚，
說：“我竟受到陸遜的挫折侮辱，豈非天意啊！”秋，劉備聽說魏犯吳，
寫信給陸遜說：“賊兵已經在江陵了，我也準備再東征，將軍還能行嗎？
陸遜說：“恐怕舊傷未愈沒有時間興兵吧。
你應該跟我們的君主通好才對，如果不聽我的勸告再率大軍前來，
這次我不會讓一個人存活性命。”孫權聽說劉備在白帝駐紮，頗為憂慮，於是遣使請和。
黃武二年（223年）四月，陸遜和丞相孫邵率領群臣上表，
勸吳王即帝位，孫權謙讓沒有答應。五月，劉備去世，後主劉禪即位，
由諸葛亮輔政，與吳國和好，恢複了吳蜀聯盟。
凡是吳、蜀的交涉，孫權都令陸遜與諸葛亮通信，又刻了自己的玉璽，
放在陸遜的住所。孫權每次與劉禪、諸葛亮的書信，都先征求陸遜意見；
給蜀的文書，也先給陸遜看，有不對的，就讓陸遜修改後直接發出。
君臣間相互信任到如此程度，這在中國曆史上是少見的。
黃武五年（226年）春，陸遜因駐守的地方缺糧，上表命令諸將廣開農田。
孫權回複說：“主意很好！即日起我父子親自領受一份農田，
用給我駕車的八條牛分拉四犁耕作，雖然比不上古聖賢所作，
也可以與大家一樣同等勞動。”十月，陸遜上表勸孫權廣施恩德、
減輕刑罰，放寬田賦的征收，停止戶稅的收稽。
孫權認同他的觀點，表示二人情分特別不一般，喜樂與憂慮實同。
於是孫權命令有關主管官員寫好全部的法令條款，
派郎中褚逢送給陸遜和諸葛瑾過目，讓他們增削修改。
黃武七年（228年）五月，吳鄱陽太守周魴派人送親筆信給揚州牧曹休，
謊稱受到吳王責難，打算棄吳降魏，請求派兵接應。曹休未辨真偽，
即率步、騎兵十萬人，去皖城（今安徽潛山）接應。
魏明帝曹叡命大將軍司馬懿率軍向江陵（今湖北江陵）；
建威將軍賈逵率軍向東關（今安徽含山西南），與曹休相策應。
八月，孫權進駐皖口（今安徽懷寧皖水入江處），拜陸遜為大都督、假黃鉞。
於是陸遜統領六師和禁衛軍而攝行王事。孫權親自執鞭為陸遜在前開路，
令百官朝陸遜下跪。孫權又派奮武將軍朱桓、綏南將軍全琮為左、右督，
各統兵三萬襲擊曹休。時曹休已然發覺，但恥於被騙，自恃兵馬精多，仍與吳軍作戰。
雙方最終戰於石亭（今安徽潛山東北），陸遜自為中部，
令朱桓、全琮為左右，大敗魏軍。魏軍敗走，陸遜等督軍追殺，
直抵夾石（今安徽桐城北），斬擒魏軍一萬餘人，繳獲牛馬騾驢車乘萬輛，
軍資器械無數。曹休殘部幸得賈逵接應，方得生還。
但不久，曹休便因氣憤，發病而死。
黃龍元年（229年），孫權讚賞陸遜的功績，在大將軍之上又設置上大將軍，
地位高於三公。孫權稱帝時，陸遜被拜為上大將軍、右都護，
諸葛瑾被拜為大將軍、左都護。“兩漢尊右卑左，久為定製”。
同年，孫權東巡建業，留太子孫登、皇子及尚書九官等在武昌，
征召陸遜到武昌輔佐太子，統領留守武昌的宮府事宜。
並掌管荊州及揚州豫章等三郡事務，主持吳軍國大事。
孫權令陸遜教導諸位皇子公子。當時建昌侯孫慮喜好鬥鴨。
陸遜嚴厲地說：“君侯應當勤讀經典，增加自己的新知，玩弄這些東西有什麽用？”
孫慮當即就拆毀了鬥鴨欄。射聲校尉孫鬆是孫權弟弟孫翊的兒子，
他不整軍紀，陸遜當著他的麵將他的手下罰以剃光頭發，又斥責他。
孫鬆臉色看起來不服氣。陸遜看到他臉色稍緩和，問：“你不因我粗鄙，多次來訪，
以明過失，我便順從你的來意進盡忠言，為什麽你卻臉變色？”
孫鬆笑答：“我隻是也為自己的過失而生氣，哪裏敢有抱怨？”
南陽人謝景是太子的賓客，稱讚劉廙先刑後禮的理論，
陸遜嗬斥謝景說：“禮治優於刑治，久為曆史所證明，
劉廙以瑣屑的狡辯來歪曲先聖的教誨，完全是錯誤的。