不久，李錦、高一功擁眾數十萬來到常德，騰蛟令堵胤錫接納，安置在荊州。李錦從此一心跟隨騰蛟，農民數十萬大軍悉歸騰蛟節製。後又有明將盧鼎、馬進忠、王允成等部亦聽命於騰蛟。諸軍匯集，號稱百萬。唐王立拜騰蛟為東閣大學士兼兵部尚書，封定興伯，總督豫、楚、秦、蜀、粵軍務，仍督師。並飭令先收復江西，然後收復南部。何騰蛟指揮農民軍約10萬餘人，駐湖南各地，擔負起抗禦清兵進攻的重任。在湖廣北部的李錦、高一功所帶領的18營共30多萬人，改名忠貞營，歸堵胤錫管轄。何騰蛟把這些農民軍略加改編，仍由原來的農民軍將領統率，分別駐紮湖廣荊襄一帶，總號十三鎮，即人們所稱道的荊襄十三家軍。他們不久又和川東各地農民軍緊密地聯繫，發展而為夔東十三家軍，在抗請戰爭中牽製了相當數量的清軍兵力。
荊襄十三家軍與明軍聯合後，明軍的聲勢突然強大。1646年春天，清政府派兵進攻湖廣，何騰蛟領大軍由長沙出發，大敗清軍於嶽州，不久在藤溪、湘陰等地打了幾次勝仗，使清軍一時不能再向南侵入，隆武政權在福州得以從容立國。
何騰蛟鎮守長沙三年，軍紀嚴明，兵將不敢違抗。當時瘟疫流行，他"吊死問孤"、"博施勸諭"，百姓暫時得到復甦。而他自己吃粗糧、野菜，穿補綴的衣服。當時軍餉不足，他委任章曠創辦義餉，增加地租，預征兩年軍糧，查抄富戶財產，開設鑄局鑄錢，抽鹽稅等以資助軍餉。難能可貴的是在兵荒馬亂中修建文場，開科取士，使兩湖之地，不廢弦歌，政局得以暫時穩定。
隆武二年（1646）八月，隆武帝及皇後在汀州不幸被清軍所俘，死於福州。消息傳來，騰蛟大為悲痛，厲兵保境如平時。
當隆武帝殉國的消息傳到梧州，廣西巡撫瞿式耜等立即返回肇慶擁立桂王朱由榔即位，改年號為永曆，拜騰蛟為武英殿大學士，加太子太保。當時，王進才守益陽，聞清軍迫近，退出益陽，還守長沙。這時騰蛟處境十分困難。
永曆元年（1647順治四年）二月，清兵迫近廣東，桂王自肇慶逃到梧州，清軍迅速攻下梧州，桂王再奔至桂林。這時，隻有大學士瞿式耜堅守桂林，頑強抵抗，桂林才得以保全。當時湖湘一帶，總督何騰蛟的部將及率領的荊襄十三家軍與清軍頑強的戰鬥起到了前衛作用。
這時，懷有野心的武岡總兵官劉承胤挾持桂王由桂林出走到全州，三月到武岡，由瞿式耜留守桂林。當時漢奸孔有德率領清軍大舉進攻長沙，馬進忠、王進才等紛紛潰退。何騰蛟勢孤，單騎走衡州。長沙、湘陰俱失，五月騰蛟至永州，不久，退駐白牙市（今湖南東安縣）。
八月十三日，清兵破武岡，劉承胤以城降。桂王攜帶官眷奔靖州，九月返桂林。而城中隻有焦璉一軍，騰蛟慮勢孤，率趙印選、胡一青入城相助。正危急時，南安侯郝搖旗忽擁眾萬餘至，上下震動。搖旗與焦璉部將角鬥，恰逢盧鼎亦帶兵至。騰蛟從中調解，使桂林得以安定。於是騰蛟派遣焦璉、郝搖旗、盧鼎、趙印選、胡一青各營分別守興安、靈川、義寧諸州縣，兵勢稍振。
十一月，清兵迫近全州，騰蛟督五將共同禦敵，親自到營溶江口。次年二月，清軍由湖南席捲而下，占領全州、興安。郝搖旗敗走桂林，挾桂王走柳州又奔南寧。三月，騰蛟在永寧聞訊，重返桂林。四月初六，騰蛟督焦璉、胡一青等分三門拒守，騰蛟督諸軍鏖戰，居中指揮。胡一青率將士，揮戟衝鋒陷陣，叱吒撼山嶽，清軍被擊退。騰蛟尾隨至岩關，身先士卒，大戰於興安的三裏橋。清軍列陣塘鋪營，漫布山穀，以四股侵入，騰蛟命趙印選率五司將士奮勇當先，多有斬獲。直至酉刻，胡一青仍率兵繼續戰鬥，至三裏橋，諸將踴躍，無不以一當百，清軍再退至興安。初八日，騰蛟督諸將前至鳳凰坪距三裏許與清軍大戰於鬆林。清軍伏兵炮聲隆隆。騰蛟令四路出擊，命趙印選、胡一青率諸標鎮往來衝殺，鏖戰良久，望之如在奔雷急電之中。標鎮周金湯、熊朝佐奉令從鳳凰坪左山橫擊，清軍大敗，死者山積，鸞橋之水為之不流。十六日，清軍退走。
五月十五日，騰蛟指揮三軍進攻全州城，自辰至酉，炮傷敵副參顧有能等45人。二十六日夜令趙印選督全營攻北關，焦璉督全營襲南關，蒲鎮一營攻西關。次日卯刻胡一青先登城，生擒清巡撫李懋祖，押送桂林斬首。各營相繼攻入，悉斬清軍精銳。這次戰役，八次大戰，五次進攻，收復了全州。史稱"全州大捷"。六月，江西的清降將金聲桓、廣州的清降將李成棟先後反正，據地歸附，聲勢復振。在湖南的清軍逐漸退去。秋七月，騰蛟進駐全州。八月，桂王自梧州入肇慶。騰蛟再派遣曹誌建、盧鼎、焦璉、趙印選等率軍攻永州。圍三月，大小36戰，至十一月，攻占永州。接著不久，連克寶慶、衡州、常德，以前所失的土地，漸次恢復，幾乎收復了湖南全境，抗清聲勢為之大振。這時，廣東、四川等地的抗清鬥爭再起。清軍後方的榆園軍、呂梁山的起義軍和關中農民義軍都發動了廣泛的攻勢，一時間，永曆政權控製的區域擴大到了雲南、貴州、廣西、湖南、江西、四川、廣東7省，出現了南明時期第一次抗清*。
但由於永曆政權內部黨派紛爭，矛盾重重，農民軍也受排擠打擊，不能團結對敵，這就給清軍以喘息的機會。加以南明軍中軍心渙散，紀律廢弛，將帥、士卒怯懦貪鄙，不接受何騰蛟調遣約束，各路軍馬各行其是，嚴重地削弱了戰鬥力，以致在以後的爭戰中，馬進忠燒常德走武岡，王進才放棄寶慶逃走，各郡邑守將聞風潰逃。騰蛟當時駐衡州，十分驚駭，看到千裏一空，憂心如焚。
荊襄十三家軍與明軍聯合後，明軍的聲勢突然強大。1646年春天，清政府派兵進攻湖廣，何騰蛟領大軍由長沙出發，大敗清軍於嶽州，不久在藤溪、湘陰等地打了幾次勝仗，使清軍一時不能再向南侵入，隆武政權在福州得以從容立國。
何騰蛟鎮守長沙三年，軍紀嚴明，兵將不敢違抗。當時瘟疫流行，他"吊死問孤"、"博施勸諭"，百姓暫時得到復甦。而他自己吃粗糧、野菜，穿補綴的衣服。當時軍餉不足，他委任章曠創辦義餉，增加地租，預征兩年軍糧，查抄富戶財產，開設鑄局鑄錢，抽鹽稅等以資助軍餉。難能可貴的是在兵荒馬亂中修建文場，開科取士，使兩湖之地，不廢弦歌，政局得以暫時穩定。
隆武二年（1646）八月，隆武帝及皇後在汀州不幸被清軍所俘，死於福州。消息傳來，騰蛟大為悲痛，厲兵保境如平時。
當隆武帝殉國的消息傳到梧州，廣西巡撫瞿式耜等立即返回肇慶擁立桂王朱由榔即位，改年號為永曆，拜騰蛟為武英殿大學士，加太子太保。當時，王進才守益陽，聞清軍迫近，退出益陽，還守長沙。這時騰蛟處境十分困難。
永曆元年（1647順治四年）二月，清兵迫近廣東，桂王自肇慶逃到梧州，清軍迅速攻下梧州，桂王再奔至桂林。這時，隻有大學士瞿式耜堅守桂林，頑強抵抗，桂林才得以保全。當時湖湘一帶，總督何騰蛟的部將及率領的荊襄十三家軍與清軍頑強的戰鬥起到了前衛作用。
這時，懷有野心的武岡總兵官劉承胤挾持桂王由桂林出走到全州，三月到武岡，由瞿式耜留守桂林。當時漢奸孔有德率領清軍大舉進攻長沙，馬進忠、王進才等紛紛潰退。何騰蛟勢孤，單騎走衡州。長沙、湘陰俱失，五月騰蛟至永州，不久，退駐白牙市（今湖南東安縣）。
八月十三日，清兵破武岡，劉承胤以城降。桂王攜帶官眷奔靖州，九月返桂林。而城中隻有焦璉一軍，騰蛟慮勢孤，率趙印選、胡一青入城相助。正危急時，南安侯郝搖旗忽擁眾萬餘至，上下震動。搖旗與焦璉部將角鬥，恰逢盧鼎亦帶兵至。騰蛟從中調解，使桂林得以安定。於是騰蛟派遣焦璉、郝搖旗、盧鼎、趙印選、胡一青各營分別守興安、靈川、義寧諸州縣，兵勢稍振。
十一月，清兵迫近全州，騰蛟督五將共同禦敵，親自到營溶江口。次年二月，清軍由湖南席捲而下，占領全州、興安。郝搖旗敗走桂林，挾桂王走柳州又奔南寧。三月，騰蛟在永寧聞訊，重返桂林。四月初六，騰蛟督焦璉、胡一青等分三門拒守，騰蛟督諸軍鏖戰，居中指揮。胡一青率將士，揮戟衝鋒陷陣，叱吒撼山嶽，清軍被擊退。騰蛟尾隨至岩關，身先士卒，大戰於興安的三裏橋。清軍列陣塘鋪營，漫布山穀，以四股侵入，騰蛟命趙印選率五司將士奮勇當先，多有斬獲。直至酉刻，胡一青仍率兵繼續戰鬥，至三裏橋，諸將踴躍，無不以一當百，清軍再退至興安。初八日，騰蛟督諸將前至鳳凰坪距三裏許與清軍大戰於鬆林。清軍伏兵炮聲隆隆。騰蛟令四路出擊，命趙印選、胡一青率諸標鎮往來衝殺，鏖戰良久，望之如在奔雷急電之中。標鎮周金湯、熊朝佐奉令從鳳凰坪左山橫擊，清軍大敗，死者山積，鸞橋之水為之不流。十六日，清軍退走。
五月十五日，騰蛟指揮三軍進攻全州城，自辰至酉，炮傷敵副參顧有能等45人。二十六日夜令趙印選督全營攻北關，焦璉督全營襲南關，蒲鎮一營攻西關。次日卯刻胡一青先登城，生擒清巡撫李懋祖，押送桂林斬首。各營相繼攻入，悉斬清軍精銳。這次戰役，八次大戰，五次進攻，收復了全州。史稱"全州大捷"。六月，江西的清降將金聲桓、廣州的清降將李成棟先後反正，據地歸附，聲勢復振。在湖南的清軍逐漸退去。秋七月，騰蛟進駐全州。八月，桂王自梧州入肇慶。騰蛟再派遣曹誌建、盧鼎、焦璉、趙印選等率軍攻永州。圍三月，大小36戰，至十一月，攻占永州。接著不久，連克寶慶、衡州、常德，以前所失的土地，漸次恢復，幾乎收復了湖南全境，抗清聲勢為之大振。這時，廣東、四川等地的抗清鬥爭再起。清軍後方的榆園軍、呂梁山的起義軍和關中農民義軍都發動了廣泛的攻勢，一時間，永曆政權控製的區域擴大到了雲南、貴州、廣西、湖南、江西、四川、廣東7省，出現了南明時期第一次抗清*。
但由於永曆政權內部黨派紛爭，矛盾重重，農民軍也受排擠打擊，不能團結對敵，這就給清軍以喘息的機會。加以南明軍中軍心渙散，紀律廢弛，將帥、士卒怯懦貪鄙，不接受何騰蛟調遣約束，各路軍馬各行其是，嚴重地削弱了戰鬥力，以致在以後的爭戰中，馬進忠燒常德走武岡，王進才放棄寶慶逃走，各郡邑守將聞風潰逃。騰蛟當時駐衡州，十分驚駭，看到千裏一空，憂心如焚。