桓玄字敬道，又名靈寶，是大司馬桓溫的庶子。他的母親馬氏曾經與同輩人夜坐，在月光下看見一顆流星墜落進銅盆的水中，突然又像二寸大小的火珠，晶瑩明亮，於是便爭著上前去用瓢舀起，馬氏撈著了並吞進肚中，像是有感應，不久便懷孕了。等到生產桓玄時，室中有光芒照射，占卜的人認為他是奇人，所以便取名叫靈寶。他的奶媽每次把他抱到桓溫麵前，常常要替換相抱才能到達。奶媽說他的重量有一般兒童的兩倍。桓溫非常器重他、愛護他。臨終時，任命他為繼承人，襲領南郡公的爵位。
桓玄七歲時，服桓溫喪已終，府中文武臣僚向他叔父告辭，叔父桓衝撫摸著桓玄的頭說：“都是你家從前的長吏。”桓玄因此淚流滿麵，大家見了很驚奇。等他長大成人，形貌瑰奇，風神疏朗，博通各種技藝，善於作文。經常自負其才，以英雄豪傑自居。眾人都敬畏他，朝廷也因為疑忌而沒用他。二十三歲時，才拜為太子洗馬，當時朝中有人議論桓溫曾有叛逆之心，因此朝廷又貶抑桓玄兄弟隻做一般的官。
太元末年(396)，桓玄出京都補任義興太守的空缺，心中頗鬱鬱不得誌。曾經登高遙望震澤，歎息說：“父作九州伯，兒做五湖長。”於是便棄官回到封國。他以為自己是元勳門第，不應該在世間受到誹謗，於是便上疏說：
“我聽說周公是大聖，可是天下到處都有關於他的流言。樂毅輔佐燕國有功，卻被騎劫詆毀，因此，《詩·小雅·巷伯》中才有‘取彼譖人，投畀豺虎’的慨歎，蘇公也才會感歎飄風之刺。厭惡剛烈，醜化正直，哪一代沒有這類人呢？先父蒙受主上的殊恩，並和皇室聯姻，常念以身報國，尋找機會捐軀赴難。西方平定巴蜀，北邊肅清伊洛，使竊號偽稱的逆臣被捕而獻於北闕，並使皇帝園陵得以修複，以雪國家大恥，飲馬灞氵產之濱，在趙魏之地插上朝廷的旗幟，保國勤王，屢建功勳。太和末年(370)，皇權有被篡轉移的危難，這才順天應人，暫時主持朝政，是非已經弄清，凶賊全部鏟除。假使沒有這個功績，鏟除頑凶之事不成，那麽，今天的宗廟社稷又從何談起呢？從前，商朝太甲雖然迷惑，但伊尹輔政，使商朝基業得以保存；昌邑王劉賀雖然婬亂，可並未危及漢室的穩固。就此而論，晉室的危機比商、漢更嚴重，而先父的功績遠遠超過伊尹、霍光。可是，先父以往負國家重任而在清平之世蒙受誹謗。聽說聖世明君獎懲分明，升降有道，卻沒有聽說過聖世明君會忽視赫赫大功，甚至傷害安眠於九泉之下的功臣亡靈，而給誹謗之人開道，讓奸邪小人得意一時。先父勤王護國的艱勞，匡複攻戰的功勳，朝廷如果真的遺忘了，我也不會計較什麽。隻是請主上略微想想，先帝登至尊之位，陛下又在南麵繼位，此局麵是從何而來，又是誰的功德？我桓姓一門豈隻使晉室永安、永久享國？對朝廷和陛下一家來說，實在是立有奇功。
“近來權門勢力日增，弊政越來越多。都宣稱符合上麵的旨意，互相煽動糾合，以為我和我的兄弟都是晉朝的罪人，這樣，我們還有什麽理由可以苟活在世上呢？又有什麽臉麵可以屍位素餐、白白地享用俸祿呢？若陛下忘記我們先人的大造之功，相信小人的無端邪說，我們就隻有奉還各項封賜，受戮市朝，然後追隨先父於黃泉，到玄宮歸附先帝這一條路可走了。若陛下還遵守先帝的遺旨，追念先父的舊勳，那麽，我們就懇請聖上對我們兄弟稍加垂憐關護。”
奏疏呈報上去，一直沒有批複。
桓玄在荊楚多年，優遊無事，荊州刺史殷仲堪很敬畏他。等中書令王國寶掌權時，謀求削弱地方政權勢力，使得朝廷內外騷動，桓玄知道王恭有憂國之心，私下裏便也有意於建立功業，便勸說殷仲堪說：“王國寶與各位素來是對頭，他所擔心的恐怕隻是不能快速加害各位。如今，他大權在握，同王緒互為表裏，他所要升遷撤換何人，沒有不如願的。王恭處於國舅的地位，正為朝野所器重，王國寶必定不便先動他，最可能的就是拿您開刀。你是先帝所提拔的，超拔為一方之長，在世人的心目中，總以為不甚妥當，都說您雖有思想智慧，但不是鎮守一方的合適人選。如果朝廷發詔書征召您作中書令，而派殷豈頁做荊州刺史，您又將怎麽辦呢？”殷仲堪說：“我已憂慮很久了，您說對此該如何對待？”桓玄說：“王國寶奸詐凶頑，天下共知。王恭痛恨厭惡他的感情日日累積，步步加深，根據今天的情勢推論，可能已超過任何人。您若秘密派遣一人，寫信去勸說聯合王恭，讓他調動晉陽大軍，來匡扶朝廷，而您則親自率領荊州軍隊順流而下，推舉王恭為盟主，我們大家也都將奮發而起，沒有人不響應的。這事如果成功，便如同當初齊桓公、晉文公開創的功業一樣偉大。”殷仲堪猶豫不決。不久，王恭的信便到了，招會殷仲堪和桓玄一同匡扶朝廷。王國寶死後，討伐之兵也就罷了。桓玄請求作廣州刺史，會稽王司馬道子也害怕他，不想讓他留在荊楚，所以順合了他的心願。
隆安初年(397)，朝廷下詔任命桓玄督轄廣、交二州，並任建威將軍、平越中郎將、廣州刺史、假節，桓玄受命之後未動身前往。當年，王恭又與庾楷起兵討伐江州刺史王愉和譙王司馬尚之兄弟。桓玄、殷仲堪以為王恭此戰必勝，一時便起兵響應。殷仲堪分五千人給桓玄，與楊亻全期一起同為先鋒。到達湓口，王愉便奔逃到臨川，桓玄派偏將捕俘了他。桓玄、楊亻全期到達石頭城，殷仲堪到了蕪湖。王恭的部將劉牢之背叛王恭歸順了朝廷。王恭死後，庾楷戰敗了，也投奔了桓玄的軍隊。不久，朝廷下詔，任命桓玄為江州刺史，殷仲堪等人都被撤換改任他處。於是便各自掉轉船頭，向西駐軍在當陽，互相結約，共推桓玄為盟主。桓玄剛一得誌，就聯名上疏為王恭申訴，請求誅殺司馬尚之和劉牢之等人。朝廷也畏懼桓玄，便免掉了桓修，並讓殷仲堪複職來相和解。
起初，桓玄在荊州豪縱一方，士庶害怕他，超過了害怕州牧。殷仲堪的親朋黨羽勸殷仲堪殺了他，殷仲堪沒有聽從。等回到當陽，桓玄憑著自己的聲望，所以被推為盟主，於是也就愈發驕縱矜持。楊亻全期為人驕悍，常常自以為是豪門之後，江東無人可比，可桓玄每每把他放到寒士一類去品鑒，因此楊亻全期很遺憾，就想在祭壇附近襲擊桓玄。殷仲堪討厭楊亻全期兄弟的驍勇，擔心他們打敗了桓玄之後危害自己，便苦苦勸阻楊亻全期。於是便各自奉詔令退還鎮守地。桓玄也知道楊亻全期有異心，暗生吞並楊亻全期的計劃，於是便駐軍夏口。
隆安年間(397～401)，朝廷詔令桓玄都督荊州四郡，讓其兄桓偉做輔國將軍、南蠻校尉。殷仲堪憂慮桓玄驕橫跋扈，於是便與楊亻全期結為婚姻，互相為援。起初，桓玄和殷仲堪、楊亻全期有矛盾，經常擔心受到突然襲擊，便請求朝廷擴大自己的轄區。朝廷也想加劇他們的矛盾，所以把楊亻全期轄治的四郡分給桓玄，楊亻全期非常氣憤。正好碰上姚興侵擾洛陽，楊亻全期便打起旗號，聲明援助洛陽，暗地裏卻與殷仲堪聯兵，襲擊桓玄。殷仲堪雖表麵上與楊亻全期聯合，但內心卻充滿疑惑，於是，便拒絕聯兵，並且還考慮到不能阻止楊亻全期。楊亻全期既不能單獨成事，又不知殷仲堪的本意，於是罷兵。南蠻校尉楊廣，是楊亻全期的兄長，他想抵抗桓偉，殷仲堪不許，卻讓楊廣出任宜都建、平二郡太守，並加封征虜將軍。楊亻全期的弟弟楊孜敬起先做江夏相，桓玄派兵襲擊之後征召他。到了軍營之後，任命楊孜敬做諮議參軍。桓玄於是興兵西征，也聲言救援洛陽，並寫信給殷仲堪說：楊亻全期蒙受國恩，卻拋棄衛護祖陵的責任，應該共同去誅討懲罰。如今自己親率大軍，直逼金墉，讓殷仲堪收捕楊廣，如果不這樣作，便無法互相信任。殷仲堪本想求得兩全，收到桓玄的信後，料知勢在難免，便說：“請你從沔水行軍，不能有一人經過我所駐紮的江段。”桓玄無計可圖，便息兵了。
後來荊州發生大水災，殷仲堪開倉賑濟饑民，使得府庫空虛。桓玄乘虛討伐他，首先派兵襲擊巴陵。梁州刺史郭銓正要赴任，路經夏口，桓玄聲言朝廷派郭銓做自己的先鋒，便將江夏軍隊授權交他指揮，派他督促各軍齊頭並進，同時報密信給他兄長桓偉，讓他做內應。桓偉惶惶不知所措，便將信親自送給殷仲堪看。殷仲堪便逮捕桓偉，讓他作為人質，並命他寫信給桓玄，信中言語甚是淒苦。桓玄說：“殷仲堪為人不能專斷果決，常常為成敗反複計議，又為他兒子考慮，我的兄長必定會沒有危險。”
桓玄大軍進到巴陵，殷仲堪派部隊來抵抗，被桓玄打敗。桓玄又前進到楊口，又打敗了殷仲堪的弟弟殷道護，再乘勝攻到零口，距離江陵隻有二十裏，殷仲堪派出數支軍隊來抵抗，楊亻全期從襄陽赴援，同他兄長楊廣一道進擊桓玄，桓玄畏懼他們的銳勢，退軍到馬頭。楊亻全期等追擊桓玄苦戰，被桓玄打敗，逃回襄陽，殷仲堪逃到讚阝城，桓玄派將軍馮該追擊楊亻全期，捕捉了他。楊廣也被人綁縛，送交桓玄，同楊亻全期一起被殺了。殷仲堪聽說楊亻全期已死，便帶領數百人投奔姚興處，到達冠軍城時，卻被馮該捕獲，桓玄命令斬殺他。
從此，桓玄便平定了荊、雍二州，於是就上表朝廷，請求擔任江、荊二州刺史。朝廷則下詔讓桓玄為都督，荊、司、雍、秦、梁、益、寧七州都督後將軍、荊州刺史、假節，封桓修為江州刺史。桓玄上疏，執意爭做江州刺史，於是又增加為八州，外加揚州、豫州八郡，又領江州刺史。桓玄又奏請命桓偉為冠軍將軍、雍州刺史。當時賊寇未平，朝廷難違他的意誌，便答應下來。桓玄從此便培養心腹，兵馬日盛，屢次上疏請求討伐孫恩，朝廷降詔不許。後來，孫恩威逼京都，桓玄乘機豎起將旗，召集部眾，對外托口勤王，實際上卻是妄圖乘機進軍京師，所以又上書請求討伐孫恩。碰上孫恩已逃走，桓玄又隻得奉詔解散集結的大軍。他又派桓偉做江州刺史，鎮守夏口；司馬刁暢為輔國將軍，督轄八郡，鎮守襄陽；派遣桓振、皇甫敷、馮該等人防守湓口。把沮漳兩地二千戶蠻民遷徙到江南，並設立武寧郡，又召集流亡的百姓，設立綏安郡，同時設置了各郡的郡丞。朝廷詔令征調廣州刺史刁逵、豫章太守郭昶之，桓玄都強留而不派遣。認為天下三分，自己擁有二分，料想也是天運所致，所以屢次上報吉祥物來顯示自己的瑞兆。
起初，庾楷投歸到桓玄處，桓玄討伐孫恩時，派他做右將軍。桓玄罷兵之後，庾楷也解除了任職。庾楷以為桓玄正在與朝廷結怨，恐怕事情不成功，必將株連自己，於是，便暗中與後將軍司馬元顯聯絡，答應做為司馬元顯的內應。元興初年(402)，司馬元顯自稱奉詔討伐桓玄，桓玄從弟桓石生當時正做太傅長史，便秘密報告桓玄。桓玄原本以為揚州遍地饑荒，加之孫恩未被消滅，朝廷一定沒有精力討伐自己，自己可以乘機積蓄力量，聚集人眾，靜觀時變。一聽說司馬元顯將討伐自己，非常擔憂恐懼，隻想保住江陵。長史卞範之勸桓玄說：“主公英明威猛揚名天下，而司馬元顯口中乳臭未幹，劉牢之又沒有威望，如果我們大軍逼近京都，並示以威賞，那麽，京都土崩瓦解之勢可翹首立待，哪裏有讓敵人深入境內自取削弱的道理呢？”桓玄大喜，便派兄長桓偉鎮守江陵，上表嚴辭指斥司馬元顯，自己親率大軍，沿江而下，直到當陽，轉交檄文，曆訴司馬元顯罪狀。檄文傳到京師，司馬元顯恐懼異常，親自下到戰船而不令進軍。桓玄既失人心，又是興師犯上，擔憂部眾不會為他效力，便不時有回師撤軍的想法。已過當陽，仍不見王師，桓玄和部眾頓時軍心大振。庾楷陰謀敗露，被收捕。到姑孰，桓玄派部將馮該、苻宏、皇甫敷、索元等先行進攻譙王司馬尚之，司馬尚之軍敗。劉牢之派遣他的兒子劉敬宣投降歸附桓玄。
桓玄到新亭，司馬元顯不攻自潰。桓玄進入京師，假傳詔命說：“天下義旗雲集，罪在司馬元顯。太傅另有懲處，立即解除戒嚴，停止戰火，以此寬慰天下義心。”又假傳詔命，加封自己為總百揆，侍中、都督中外諸軍事、丞相、錄尚書事、揚州牧，領徐州刺史，又加賜假黃鉞、羽葆鼓吹、班劍二十人，置左右長史、司馬、從事中郎四人，帶著二百人的儀仗隊上朝。桓玄列表上舉太傅司馬道子和司馬元顯的罪惡，然後把司馬道子放逐到安成郡，在大街上殺了司馬元顯。於是，桓玄入居太傅府，殺害了太傅中郎毛泰、毛泰的弟弟遊擊將軍毛邃、太傅參軍荀遜、前豫州刺史庾楷父子、吏部郎袁遵、譙王司馬尚之等，並把司馬尚之的弟弟丹楊尹司馬恢之、廣晉伯司馬允之、驃騎長史王誕、太傅主簿毛遁等流放到交州、廣州各郡，不久，在路上追殺了司馬恢之和司馬允之。讓兄長桓偉做安西將軍、荊州刺史、領南蠻校尉，堂兄桓謙為左仆射、加中軍將軍、領選，堂兄桓修為右將軍、徐兗二州刺史，長史卞範之為建武將軍、丹楊尹，王謐為中書令、領軍將軍。大赦天下，改元為大亨。桓玄讓出丞相一職，自封為太尉、領平西將軍、豫州刺史。又加賜兗冕之服，綠綬帶，增加班劍為六十人，佩劍穿履上殿，入朝不行拜見之禮，奏請時也不必申報姓名。
桓玄準備出居姑孰，向眾人征詢意見，王謐對答說：“《公羊傳》上說，周公為什麽不到魯國？是因為要維護周朝的統一。希望您也能以國家太平為本，以周公的心願為心願。”桓玄讚賞他的對答，卻不能接受。於是便在姑孰大築城府，樓台山池莫不壯麗，完工以後，便出鎮居守在那裏。到了姑孰，堅意辭去錄尚書事，詔令準許，但大政方針都還征詢他的意見，小政則讓桓謙、卞範之定奪。
自從禍亂屢興，幹戈不停，百姓渴盼太平，天下思歸一統。當桓玄初到京師時，罷黜庸凡小人，提拔賢俊豪傑，君子之道初成規模，京師上下群情振奮。後來卻淩侮朝廷，私自撤換放逐國家重臣，豪奢縱欲，役使百姓，於是朝野失望，人不安業。當時會稽饑荒，桓玄下令救濟。百姓流散在江湖以采木呂充饑，內史王愉召令他們全部回鄉。請求發米，米卻不多，官吏又不及時發放，饑民餓死道路的十有八九。桓玄又殺害吳興太守高素、輔國將軍竺謙之，以及竺謙之的堂兄高平相竺郎之、輔國將軍劉襲以及劉襲的弟弟彭城內史劉季武、冠軍將軍孫無終等，這些人都是劉牢之的同黨，北府軍的舊將。劉襲的兄長冀州刺史劉軌及寧朔將軍高雅之、劉牢之的兒子劉敬宣，同時投奔慕容德。桓玄暗示朝廷以平伏司馬元顯的功勞，封自己為豫章公，食安成郡方圓二百二十五裏的土地，封邑七千五百戶；因為平定殷仲堪、楊亻全期的功勞，又封為桂陽郡公，食土地方圓七十五裏，封邑二千五百戶，原來的封地南郡不動。桓玄把豫章公改封給兒子桓升，把桂陽郡公賜給兄長的兒子桓..，降為西道縣公。朝中又發詔為桓溫避諱，有姓名與桓溫相同的，一律改掉，賜他母親為豫章公太夫人。
元興二年(403)，桓玄假意上表請求平伏姚興，又暗示朝廷下詔，不許。桓玄原本缺乏資質能力，卻好說大話，既辦不了這大事，卻說朝廷不允許。開始想作作北伐的樣子，沒有什麽好安排，便讓先作輕舟，滿載衣服玩好，以及書畫等物。有人勸止他，桓玄說：“書畫玩好本來就應該經常帶在身邊，再說，兵荒馬亂，一旦稍有不測，便可輕便易運。”眾人都笑他。
這年(404)，桓玄的兄長桓偉死，朝廷賜號開府、驃騎將軍等職，並讓桓修代替桓偉。從事中郎曹靖之勸諫桓玄說，桓修兄弟職居朝廷內外，恐怕權傾天下，桓玄接納了這個意見，便讓南郡相桓石康為西中郎將、荊州刺史。桓偉之喪因公而除，桓玄便開始作樂。開始奏樂時，桓玄撫節慟哭，一會兒之後便盡情歡樂。桓玄所親近和依仗的隻有桓偉，桓偉一死，桓玄便陷入了孤危之境。可不臣的篡權野心已經暴露，自知怨滿天下，便想盡快造成篡逆的現實，而殷仲文、卞範之之輩又共同催促他，於是先從改授群司開始。解除琅王牙王司徒之職，遷太宰，加殊禮，以桓謙為侍中、衛將軍、開府、錄尚書事，王謐為散騎常侍、中書監、領司徒，桓胤為中書令，加封桓修為散騎常侍、撫軍大將軍。置學官，教授二品子弟數百人。又假傳詔命加封自己為相國、總百揆，封南郡、南平、宜都、天門、零陵、營陽、桂陽、衡陽、義陽、建平十郡為楚王，先前揚州牧領平西將軍、豫州刺史如故，加九錫大禮，楚國設置百官，丞相以下，全遵舊典。又暗示天子親自駕臨前殿去策授。桓玄屢次辭讓，天子詔令百官勸請，桓玄又說：“隻有天子親降車輦才受命。”假傳詔命賜父親桓溫為楚王，南康公主為楚王後。讓平西長史劉瑾為尚書，刁逵為中領軍，王嘏為太常，殷叔文為左衛，皇甫敷為右衛，眾官總共六十餘人，為楚王屬官。桓玄解去平西將軍、豫州刺史二職，把平西將軍的文武官員充配給相國府。
新野人庾仄聽說桓玄接受了九錫之禮，便帶領義兵在襄陽襲擊馮該，並趕走了馮該。庾仄有士卒七千，在城南設祭壇，祭祖宗七廟。南蠻參軍庚彬，安西參軍楊道護、江安令鄧襄子謀劃聯盟作為內應。庾仄本來是殷仲堪的同黨，桓偉剛死，而桓石康又未到，所以乘機發難，一時間江陵震動。桓濟的兒子在羅縣起兵，自號平南將軍、汀州刺史，以討伐庾仄為名。南蠻校尉羊僧壽與桓石康共同進攻襄陽。庾仄之眾逃散，投奔了姚興，庾彬等人都遇害，長沙相陶延壽看到桓亮乘亂起兵，派人製伏了他。桓玄將桓亮遠遣到衡陽，殺了同謀桓奧等人。
桓玄假意上表請求歸藩國，然後又自己下詔書挽留自己，派“使者”宣讀“聖旨”，桓玄又上表執意請求，同時暗示天子親手作詔書堅決挽留他。桓玄喜歡上呈偽辭，褻瀆了簡牘，都類似這些。他以為朝代更替之際應該有吉兆出現，密令所在地方官上奏臨平湖突然變得清澈明朗，命眾官集賀。假傳聖詔說：“靈瑞之事我是不敢接受的，這的確是相國至上賢明，所以才有此應驗。太平盛世，從此開始；四方同慶，其喜無窮。”又詐言江州地方甘露降在王成基家的竹上。桓玄認為曆代都有隱士，可偏偏此世獨無，便征皇甫謐六世孫皇甫希之為著作郎，並供給其資用，但全都讓他辭讓而不接受，號稱高士，時人叫做“充隱”。議論恢複肉刑，杜絕商賈，反複改革，改來改去，沒有定規，但條製森嚴，危害國家正常的政紀法規。桓玄生性貪鄙，愛好奇珍異物，珠寶美玉從不離手。時人若有大家手筆好書好畫以及佳園美宅，都想歸於自己。如果難以威逼奪得，便以遊戲賭博的方式獲取。經常派遣屬下和左右四出，挖掘果樹，遷移美竹，不遠數千裏去搜尋，百姓佳果美竹沒有能保存下來的。相信吹捧諂媚自己的人，討好奉承名高的人，厭惡剛正直言的人，有時甚至把憎惡的人的東西奪來送給所喜愛的人。
十一月，桓玄假傳詔令為自己冠冕上加上十二旒，樹起天子旌旗，進出清道戒嚴，乘坐黃金作軸的車子，六匹馬駕轅，置備五對副車和旄頭雲罕的儀仗，享受帝王音樂八佾之舞，設置四麵懸掛的鍾罄樂器，以妃子為王後，以長子為太子，他的女兒及孫子封爵命名都以宮中舊製為準。桓玄把朝臣大多貶斥為太宰的僚屬，又假傳詔令讓王謐兼職太保，領司徒，捧著皇帝玉璽，把皇位禪讓給自己。暗示皇帝把禪位的事在朝廟中告訴祖先，再搬出朝殿，出居永安宮，把晉朝各位神主移入琅王牙廟。
起初，桓玄擔心皇帝不肯親手寫詔書，又擔憂玉璽不能到手，便逼臨川王司馬寶請皇帝親自作詔書，並乘機奪取玉璽。等司馬寶來到朝殿，玉璽早已傳出，桓玄高興之極。百官到姑孰勸請桓玄代帝自立，桓玄假意辭讓，朝臣執意請求，桓玄這才在城郊外七裏處建郊祭之壇，登壇篡位，並殺黑公牛禱告上天，百官陪列兩旁，可祭天程序不齊全，忘了高呼萬歲，也忘了改變帝諱。張榜呈文昭示皇天後土說：“晉帝賢德如同太陽運行，敬順天意，把國家的命運交給我桓玄，上天意願由人代行，帝王這才得以產生；不是君子便不能治國，隻有高德才能統治人民，所以，隻有順合天意民心，四海才能歸於一統。同是聖人但不能同時為君王，而德行低賤的人們也不能一日無主，所以，五帝互代，三代相接，一直到漢魏，帝位總是歸於大功大德之人。晉朝自中葉開始，世事多變，海西之亂，國運幾乎危亡，九代帝王開辟天下，平定四海的業績，任用賢良、斥逐奸邪的功勳，如果沒有大禹式的功臣，我們就成為胡虜之民了。太元末年(396)，世風日下，天下大亂。隆安年間(397～401)，禍及士庶，理絕人倫。桓玄雖然身在草澤，不為時人所重，但感於情理，又怎能無慷慨之誌！奮身克敵、廓清國難的功勞，主持政務、撥亂反正的業績，都是仰賴先父遺德，我桓玄又有何功可言！正值時運轉變之機，我上應天地運數，以不才之身擔當繼承先聖的重任，開革新之始，托於王公之上，仰承基業，重振明德，敬業謹慎，不計較以後的憂患。但國君之位不能久虛，人神不可以長時間沒有供奉，因此，敢不敬奉皇上的禪讓大禮。敬選吉日良辰登壇受禪，禱告上帝，以順遂眾人之望，萬邦之願。惟明靈的上天是饗。”又下詔書說：“天、地、人三才相助，天和人得以各成其功，國家理應歸於一統，正直的人之所以能掌握興亡的契機，帝王的興起其根由是源遠的。自三皇五帝以來，世代各有長短，雖然原因不同，但結果都是一樣。朕皇考宣武帝聖德高遠，奠定下鴻業的基礎，天命所歸，理應由他開始。中間幾經險厄，不堪負荷，仰瞻宏業，幾乎弱柔如綴旒。惡運過去，否極泰來，我被國家重用，除奸救溺，拯救人倫。晉朝司馬氏因為多難而岌岌可危，命數已經完結，而效法唐堯虞舜的準則，遵循漢魏的成規，天命集於朕一身。自己本來才微德淺，屢次堅辭，得不到允許，查閱前代典章，於是在南郊登壇祭天，受命於文祖。深思此慶，願與萬民一起，開創新紀元。”於是，大赦天下，改元永始，賜天下人爵位二級，恪守孝悌、勉力耕田者爵位三級，鰥夫寡婦、老而無子、幼而喪親不能自存者每人賜穀五斛。他的賞賜令，隻是徒設空文，不能兌現。初出偽詔，改元為建始，右丞相王悠之說：“建始，是趙王司馬倫的偽號。”這才又改元為永始。永始是王莽篡位時的年號，可見其兆不祥。冥冥之中叛逆的人竟如此相同。又下詔說：“封前代三朝帝族子孫作陪襯，自古如此。漢魏以來都為他們安排封地，晉朝曆數已盡，禪位於我，我依照古老的法則，也授予他們封土：以南康郡的平固縣封給晉帝，封他為平固王，所用車騎年號，一如舊典。”然後依晉武帝遷魏陳留王居鄴宮的例子，把晉帝遷到尋陽。降永安皇後為零陵君，琅王牙王為石陽縣公，武陵王司馬遵為彭澤縣侯。追封他的父親為宣武皇帝，其廟稱為太廟，南康公主為宣皇後。封兒子桓升為豫章王，叔父的孫子桓放之為寧都縣王，桓豁的孫子桓稚玉為臨沅縣王，桓豁的次子桓石康為右將軍、武陵郡王，桓礻必的兒子桓蔚為醴陵縣王，贈桓衝太傅、宣城郡王的諡號，加殊禮，依照晉朝安平王的例子，讓他的孫子桓胤世襲爵位，為吏部尚書；桓衝的次子桓謙為揚州刺史、新安郡王，桓謙的弟弟桓修為撫軍大將軍、安成郡王，桓玄的兄長桓歆為臨賀縣王，桓礻韋為富陽縣王，贈桓偉侍中、大將軍、義興郡王的諡號，讓他的兒子桓氵睿世襲爵位，為輔國將軍，桓玄的兄弟桓邈為西昌縣公，封王謐為武昌公，班劍二十人，卞範之為臨汝公，殷仲文為東興公，馮該為魚複侯。又降始安郡公為縣公，長沙郡公為臨汀縣公，廣陵郡公為巴丘縣公，各處封邑千戶。其他郡公如康樂、武昌、南昌、望蔡、建興、永修、觀陽的封邑都降至百戶，公侯的封號一如從前。又普遍晉升各路征伐軍和鎮軍首領的封號，各有不同。讓相國左長史王綏為中書令。尊崇桓謙的母親庾氏為宣城太妃，加殊禮並配給輦乘。稱桓溫墓為“永崇陵”，設置守衛四十人。
桓玄進入建康宮時，狂風迎麵呼嘯而至，儀仗旌旗全被吹倒。後來在西堂小會，設置女樂歌舞，殿上掛著絳色綾帳，正麵染成金黃色，四個邊角作四條金龍，嘴裏含著五色羽葆旒蘇，群臣私下互相議論道：“這很像喪車，又像王莽當年仙蓋的模樣。龍角，就是人們所說的‘亢龍有悔’的意思。”又造金軸車，駕六馬。這月，桓玄親臨聽訟觀視察囚徒，無論罪惡輕重，多被釋放。有攔他車輦行乞的，時不時給以施舍。他就是這樣好行小恩小惠。自以為是大德。壬辰之日，臘祭於祖廟。改尚書都官郎為賊曹，又增置五校、三將及強弩、積射武衛官等。元興三年(404)，是桓玄的永始二年，尚書誤把“春..”答為“春菟”，凡與此事有關涉的全被罷官或降職。桓玄不理治國大綱，而糾纏細枝末節，都類似此事。以其妻劉氏為皇後，準備修造殿宇，然後正式移入東宮。又開啟東掖、平昌、廣莫及宮殿諸門，全都分為三股道。又造大輦，可容三十人坐，用二百人去抬。生性喜歡打獵遊樂，因為身體肥大不能乘馬，又造徘徊輿，安置旋轉機關，轉動回旋自如。沒有追尊祖父和曾祖父，又怕於禮儀不合，便向群臣詢問。散騎常侍徐廣據晉典說，應該追立七廟，理由是：尊敬他的父親，兒子必然高興，居位越高的人，他的情理願望越應該得到申張，得道越廣泛的人，受到的尊敬就越普遍。桓玄說：“《禮記》上說三昭、三穆，加上太祖共是七人，可是太祖是廟中之主，昭穆諸人則列在下位，這哪裏是世俗庸人所能知道的呢？禮儀規定，太祖牌位向東，左邊是三昭，右邊是三穆。就像晉朝皇廟，晉宣帝在昭穆之列，不能處在太祖之位。昭穆一錯亂，太祖便無位可尊了，那麽，失誤就遠了。”桓玄曾祖以上名位不顯，所以便不想將他們列入序列，又因為王莽立九廟而被前代史書譏嘲，就以立一廟的做法去矯正它，郊廟齋戒兩天後便停止了祭祀活動。秘書監卞承之說：“祭禮不祭祖先，可預知楚的命數不會太長。”又拆毀晉室小廟來擴建台榭。其庶母的祭祈，沒有固定的場所，在忌日看見賓客遊宴之歡，便加入其中，隻有到庶母死的時辰一哭了事。在喪服周年之內，不廢音樂。桓玄出遊水門，旋風刮走車蓋。入夜，洪水衝入石頭城，浮橋被毀，死人很多。狂風猛吹朱雀門城門樓，頂上一層墜地。
桓玄自從篡國竊位之後，驕奢荒侈，遊獵無度，有時甚至不分日夜。兄長桓偉下葬那天，早晨痛哭，晚上就又去遊獵，有時一天之中幾次出獵，放馬馳騁。性情急燥暴烈，呼召傳喚緊急，屬官全都勒馬殿前，禁宮之內喧鬧吵雜，全失朝廷威嚴。於是百姓勞苦，朝野疲憊，怨怒思亂者十家之中有八、九。於是劉裕、劉毅、何無忌等共謀複興。劉裕等人在京口斬了桓修，在廣陵斬殺了桓弘，河內太守辛扈興、弘農太守王元德、振威將軍童厚之、竟陵太守劉邁密謀聯盟，作為內應。到約定日期，劉裕派周安穆報告劉邁，劉邁驚恐，就報告了桓玄。桓玄震駭不已，立即捕殺了辛扈興等人，周安穆放馬逃走，得以免死。封劉邁為重安侯，過了一夜又將他殺了。
劉裕率義軍到竹裏，桓玄移還上宮，百官步行跟從，詔令侍官全都進入停留在宮中。大赦揚、豫、徐、兗、青、冀六州，加封桓謙為征討都督、假節，用殷仲文代替桓修，遣頓丘太守吳甫之、右衛將軍皇甫敷北據義軍。劉裕等人在江乘與他們交戰，陣前斬殺了吳甫之，前進到羅落橋，又同皇甫敷交戰，又斬殺了他。桓玄聞訊大驚，便召集一些會道術的人推算術數以為厭勝之法，問眾人說：“我真的會失敗嗎？”曹靖之回答說：“神人共怒，我實在害怕之極。”桓玄說：“人怨還有由可說，神怒從何怒起？”回答說：“遷移晉室宗廟，使其祖宗飄泊失所，像大楚的祭祀，祭父不祭祖先，這就是神怒的緣由。”桓玄說：“卿為何不勸諫？”回答說：“曆代帝王都以為自己所治是堯舜盛世，臣哪裏敢說一字？”桓玄越發恐懼憤怒，派桓謙、何澹之駐軍東陵，卞範之屯兵覆舟山西麵，兵馬總計二萬來抵抗義軍。劉裕到達蔣山，讓軍中病弱者身披油布雨披登山，搖旗呐喊，數路同時前進。桓玄的偵察兵回來報告說：“劉裕大軍遍布四周，不知多少。”桓玄更加憂慮驚惶，派遣武衛將軍庾臣頁之率領精銳士卒，馳援各軍。當時，東北風猛吹，義軍放火，煙塵漫天，鼓聲喊聲震駭京邑。劉裕手握長鉞戰旗，揮軍而進，桓謙等諸軍一時奔潰而逃。桓玄率數千親兵聲言赴戰，但暗中卻領著兒子桓升、兄長的兒子桓氵睿出南掖門，向西逃入石頭城，派殷仲文準備船隻，相繼向南奔逃。
起初，桓玄在姑蘇時，將相的星位屢有變化。篡位的那天傍晚，月亮靠近太白星，不久，又隱入羽林星，桓玄非常討厭這件事。等到向南敗逃時，他的心腹勸他一戰，他顧不得回答，隻是以馬鞭指著蒼天。好幾天無法弄到吃的，左右用粗食進奉，卻不能下咽。桓升當時隻有幾歲，桓玄將他抱在胸前，撫摸安慰他，桓玄悲不自勝。
劉裕以武陵王司馬遵總理萬機，設置行台，總領百官。派遣劉毅、劉道規追捕桓玄，誅殺了桓玄各位兄長的兒子及桓石康的兄長桓權、桓振的兄長桓洪等。
桓玄到達氵尋陽，江州刺史郭昶之供給他器械物用和兵力。殷仲文從後到達，遙遙望見桓玄的乘船，旌旗車輦、服飾、裝備都是帝王的儀仗，歎息說：“敗中複振，所以還有希望。”桓玄於是又逼迫晉安帝隨車輦西上。桓歆聚集黨徒向曆陽進攻，宣城內史諸葛長民打敗了他。桓玄在逃離路上作起居日記，敘述他抗據義軍的事跡，自稱籌劃指揮，百無一失，隻是諸將違抗命令，以致虧喪失敗，不是戰略戰術失誤的罪過。於是顧不上與部下商議戰事，隻是沉思或誦讀起居文章，並以起居注昭示左右。桓玄到江陵，桓石康接納了他，在城南設帳幔營地，安置百官，讓卞範之擔任仆射，其餘官職多用位卑資淺的人補充。於是大修戰船，組建水師，不到三十天，聚眾將近三萬，戰船器械不計其數。於是對他的同黨說：“卿等跟隨我奮力除道清宮，都城中的竊位者正應來軍門謝罪，等卿等再度攻入石頭城，你們都是身居高位的貴人了。”
桓玄敗逃之後，因為擔心法紀不整，所以輕怒妄殺，眾人多有埋怨和離心。殷仲文進諫說：“陛下從少年起就英名遠播，遠近欽服，終於掃平荊雍，匡扶京室，聲威遠布四麵八方。登上皇位之後，遭遇如此厄運，不是皇上威猛不足以服眾，百姓仰慕，想得到皇恩澤沐，所以應該博施仁義，以期得到民心擁戴。”桓玄發怒說：“漢高祖、魏武帝幾次遭遇失敗，都因為諸將的失利。因為天象不吉，我們這才被迫還都舊楚，可是群小愚昧迷惑，妄生是非，正應當以威猛加以匡正，而不宜施之恩澤。”桓玄左右稱桓玄為“桓詔”，桓胤進諫說：“詔者，是隻用於辭令，而不用來作稱謂。漢魏君王都沒有這些說法，隻聽說過北虜用‘苻詔’來稱呼苻堅。希望陛下追步上古聖帝的法則，使萬世可作楷模。”桓玄說：“此事已經實施，現在宣布命令取消，更為不吉祥。一定要改革，可以等到大事平定之後。”荊州郡守因為桓玄在流蕩中，派遣使者通表，表中有說國朝不寧的話，桓玄都不接受，再令當地官員上表祝賀遷都。
桓玄派遊擊將軍何澹之、武衛將軍庾稚祖、江夏太守桓道恭等聯合郭銓，帶領數千人守溢口。又派輔國將軍桓振往義陽聚集士眾，到弋陽，為龍驤將軍胡訁華所破，桓振單槍匹馬逃回。何無忌、劉道規等在桑落洲打敗了郭銓、何澹之、郭昶之，進軍尋陽。桓玄率領戰船二百隻從江陵出發，派苻宏、羊僧壽作先鋒。以鄱陽太守徐放為散騎常侍，想說服義軍遣散，桓玄對徐放說：“諸人不知天命，才致有如此膽大妄行，後來又恐禍相互扭結、屯集，不能拔足自返。卿信譽滿三州，希望能向諸人代為表白朕心，如果退軍散甲，我理當讓他們重新開始，各處授予職任，讓他們才盡所用。江水在此作證，朕絕不食言。”徐放回答說：“劉裕是發起事變的主犯，劉毅兄長被陛下殺害，他們都是不能說服的。應當立即向何無忌宣布大赦無罪的聖旨。”桓玄說：“卿出使說服如果有功效，當以吳興地方封邑給你。”徐放於是接受使命，出使何無忌軍營。
魏訁永之在曆陽大破桓歆，諸葛長民又在芍陂大敗桓歆，桓歆單槍匹馬，渡過淮水逃回。劉毅率劉道規及下邳太守孟懷玉在崢嶸洲與桓玄大戰。當時義軍隻有數千，桓玄軍多勢眾，但桓玄擔心出現敗局，常把輕舟係在戰船旁邊，以防不測，所以戰士沒有鬥誌。義軍順風放火，人人爭先恐後，桓玄全軍崩潰，燒了輜重器械連夜逃走，郭銓投降。桓玄從前的部將劉統、馮稚等聚集黨徒四百人，出奇兵襲擊攻破了氵尋陽城，劉毅派建威將軍劉懷肅討伐平定了他們。桓玄將永安皇後及皇後留在巴陵。殷仲文當時和桓玄同在桓玄的指揮船上，請求派他出去收集流散軍士，乘機背叛了桓玄，帶著兩位皇後出逃到夏口。桓玄進入江陵城，馮該勸他再次決戰，沒有被采納，卻想經漢川，投奔梁州刺史桓希，但是人情乖戾，眾叛親離，命令無法實行。桓玄乘馬出城，到城門口時，左右近臣在城門洞暗處砍殺他，沒有砍中，前後砍殺交錯，桓玄勉強才到達船上。於是荊州別駕王康產保護晉帝進入南郡府舍，太守王騰之率文武官員護衛。
當時益州刺史毛璩派他的從孫毛礻右之、參軍費恬，護送弟弟毛王番靈柩喪葬到江陵，有士卒二百，毛琚弟弟的兒子毛修之當桓玄的屯騎校尉，他們聯合引誘桓玄進入蜀郡，桓玄聽從了。到達枚回洲時，費恬與毛..之迎頭射擊桓玄，箭下如雨。桓玄的貼身侍從丁仙期、萬蓋等用身體遮蔽桓玄，都中數十箭而死。桓玄也被箭射中，他的兒子桓升就立即替他拔掉。益州都護馮遷抽刀上前，桓玄拔下頭上的玉導給他，嘴裏仍然說：“你是什麽人呀？敢殺天子！”馮遷說：“我要殺的是天子之賊。”說罷，就殺了他，當時隻有三十六歲。然後又揮刀斬殺了桓石康、桓氵睿等五人首級，庾臣頁之戰死。桓升說：“我是豫章王，諸君不要殺我。”他被送到江陵在街市上斬首了。
起初，桓玄在宮中，經常覺得神魂不安，好像受到了鬼神的騷擾，告訴他的親人說：“恐怕我命該當死，所以才要同時間和命運較量。”元興年間(402～404)，衡陽有一隻母雞變成了公雞，八十天後雞冠就枯萎了。桓玄在楚建國，衡陽屬他領轄，從篡國到失敗，時間總共八十天。當時有童謠說：“長幹巷，巷長幹，今年殺郎君，後年斬諸桓。”凶兆竟是如此吻合！郎君，就是指的司馬元顯。
這月，王騰之護衛晉皇帝入居太府。桓謙也在沮中聚集人眾，為桓玄舉哀，設置喪庭，偽諡桓玄為武悼皇帝。劉毅等傳送桓玄首級，掛在城樓大梁上示眾，前來觀看的百姓莫不歡喜慶幸。
桓玄七歲時，服桓溫喪已終，府中文武臣僚向他叔父告辭，叔父桓衝撫摸著桓玄的頭說：“都是你家從前的長吏。”桓玄因此淚流滿麵，大家見了很驚奇。等他長大成人，形貌瑰奇，風神疏朗，博通各種技藝，善於作文。經常自負其才，以英雄豪傑自居。眾人都敬畏他，朝廷也因為疑忌而沒用他。二十三歲時，才拜為太子洗馬，當時朝中有人議論桓溫曾有叛逆之心，因此朝廷又貶抑桓玄兄弟隻做一般的官。
太元末年(396)，桓玄出京都補任義興太守的空缺，心中頗鬱鬱不得誌。曾經登高遙望震澤，歎息說：“父作九州伯，兒做五湖長。”於是便棄官回到封國。他以為自己是元勳門第，不應該在世間受到誹謗，於是便上疏說：
“我聽說周公是大聖，可是天下到處都有關於他的流言。樂毅輔佐燕國有功，卻被騎劫詆毀，因此，《詩·小雅·巷伯》中才有‘取彼譖人，投畀豺虎’的慨歎，蘇公也才會感歎飄風之刺。厭惡剛烈，醜化正直，哪一代沒有這類人呢？先父蒙受主上的殊恩，並和皇室聯姻，常念以身報國，尋找機會捐軀赴難。西方平定巴蜀，北邊肅清伊洛，使竊號偽稱的逆臣被捕而獻於北闕，並使皇帝園陵得以修複，以雪國家大恥，飲馬灞氵產之濱，在趙魏之地插上朝廷的旗幟，保國勤王，屢建功勳。太和末年(370)，皇權有被篡轉移的危難，這才順天應人，暫時主持朝政，是非已經弄清，凶賊全部鏟除。假使沒有這個功績，鏟除頑凶之事不成，那麽，今天的宗廟社稷又從何談起呢？從前，商朝太甲雖然迷惑，但伊尹輔政，使商朝基業得以保存；昌邑王劉賀雖然婬亂，可並未危及漢室的穩固。就此而論，晉室的危機比商、漢更嚴重，而先父的功績遠遠超過伊尹、霍光。可是，先父以往負國家重任而在清平之世蒙受誹謗。聽說聖世明君獎懲分明，升降有道，卻沒有聽說過聖世明君會忽視赫赫大功，甚至傷害安眠於九泉之下的功臣亡靈，而給誹謗之人開道，讓奸邪小人得意一時。先父勤王護國的艱勞，匡複攻戰的功勳，朝廷如果真的遺忘了，我也不會計較什麽。隻是請主上略微想想，先帝登至尊之位，陛下又在南麵繼位，此局麵是從何而來，又是誰的功德？我桓姓一門豈隻使晉室永安、永久享國？對朝廷和陛下一家來說，實在是立有奇功。
“近來權門勢力日增，弊政越來越多。都宣稱符合上麵的旨意，互相煽動糾合，以為我和我的兄弟都是晉朝的罪人，這樣，我們還有什麽理由可以苟活在世上呢？又有什麽臉麵可以屍位素餐、白白地享用俸祿呢？若陛下忘記我們先人的大造之功，相信小人的無端邪說，我們就隻有奉還各項封賜，受戮市朝，然後追隨先父於黃泉，到玄宮歸附先帝這一條路可走了。若陛下還遵守先帝的遺旨，追念先父的舊勳，那麽，我們就懇請聖上對我們兄弟稍加垂憐關護。”
奏疏呈報上去，一直沒有批複。
桓玄在荊楚多年，優遊無事，荊州刺史殷仲堪很敬畏他。等中書令王國寶掌權時，謀求削弱地方政權勢力，使得朝廷內外騷動，桓玄知道王恭有憂國之心，私下裏便也有意於建立功業，便勸說殷仲堪說：“王國寶與各位素來是對頭，他所擔心的恐怕隻是不能快速加害各位。如今，他大權在握，同王緒互為表裏，他所要升遷撤換何人，沒有不如願的。王恭處於國舅的地位，正為朝野所器重，王國寶必定不便先動他，最可能的就是拿您開刀。你是先帝所提拔的，超拔為一方之長，在世人的心目中，總以為不甚妥當，都說您雖有思想智慧，但不是鎮守一方的合適人選。如果朝廷發詔書征召您作中書令，而派殷豈頁做荊州刺史，您又將怎麽辦呢？”殷仲堪說：“我已憂慮很久了，您說對此該如何對待？”桓玄說：“王國寶奸詐凶頑，天下共知。王恭痛恨厭惡他的感情日日累積，步步加深，根據今天的情勢推論，可能已超過任何人。您若秘密派遣一人，寫信去勸說聯合王恭，讓他調動晉陽大軍，來匡扶朝廷，而您則親自率領荊州軍隊順流而下，推舉王恭為盟主，我們大家也都將奮發而起，沒有人不響應的。這事如果成功，便如同當初齊桓公、晉文公開創的功業一樣偉大。”殷仲堪猶豫不決。不久，王恭的信便到了，招會殷仲堪和桓玄一同匡扶朝廷。王國寶死後，討伐之兵也就罷了。桓玄請求作廣州刺史，會稽王司馬道子也害怕他，不想讓他留在荊楚，所以順合了他的心願。
隆安初年(397)，朝廷下詔任命桓玄督轄廣、交二州，並任建威將軍、平越中郎將、廣州刺史、假節，桓玄受命之後未動身前往。當年，王恭又與庾楷起兵討伐江州刺史王愉和譙王司馬尚之兄弟。桓玄、殷仲堪以為王恭此戰必勝，一時便起兵響應。殷仲堪分五千人給桓玄，與楊亻全期一起同為先鋒。到達湓口，王愉便奔逃到臨川，桓玄派偏將捕俘了他。桓玄、楊亻全期到達石頭城，殷仲堪到了蕪湖。王恭的部將劉牢之背叛王恭歸順了朝廷。王恭死後，庾楷戰敗了，也投奔了桓玄的軍隊。不久，朝廷下詔，任命桓玄為江州刺史，殷仲堪等人都被撤換改任他處。於是便各自掉轉船頭，向西駐軍在當陽，互相結約，共推桓玄為盟主。桓玄剛一得誌，就聯名上疏為王恭申訴，請求誅殺司馬尚之和劉牢之等人。朝廷也畏懼桓玄，便免掉了桓修，並讓殷仲堪複職來相和解。
起初，桓玄在荊州豪縱一方，士庶害怕他，超過了害怕州牧。殷仲堪的親朋黨羽勸殷仲堪殺了他，殷仲堪沒有聽從。等回到當陽，桓玄憑著自己的聲望，所以被推為盟主，於是也就愈發驕縱矜持。楊亻全期為人驕悍，常常自以為是豪門之後，江東無人可比，可桓玄每每把他放到寒士一類去品鑒，因此楊亻全期很遺憾，就想在祭壇附近襲擊桓玄。殷仲堪討厭楊亻全期兄弟的驍勇，擔心他們打敗了桓玄之後危害自己，便苦苦勸阻楊亻全期。於是便各自奉詔令退還鎮守地。桓玄也知道楊亻全期有異心，暗生吞並楊亻全期的計劃，於是便駐軍夏口。
隆安年間(397～401)，朝廷詔令桓玄都督荊州四郡，讓其兄桓偉做輔國將軍、南蠻校尉。殷仲堪憂慮桓玄驕橫跋扈，於是便與楊亻全期結為婚姻，互相為援。起初，桓玄和殷仲堪、楊亻全期有矛盾，經常擔心受到突然襲擊，便請求朝廷擴大自己的轄區。朝廷也想加劇他們的矛盾，所以把楊亻全期轄治的四郡分給桓玄，楊亻全期非常氣憤。正好碰上姚興侵擾洛陽，楊亻全期便打起旗號，聲明援助洛陽，暗地裏卻與殷仲堪聯兵，襲擊桓玄。殷仲堪雖表麵上與楊亻全期聯合，但內心卻充滿疑惑，於是，便拒絕聯兵，並且還考慮到不能阻止楊亻全期。楊亻全期既不能單獨成事，又不知殷仲堪的本意，於是罷兵。南蠻校尉楊廣，是楊亻全期的兄長，他想抵抗桓偉，殷仲堪不許，卻讓楊廣出任宜都建、平二郡太守，並加封征虜將軍。楊亻全期的弟弟楊孜敬起先做江夏相，桓玄派兵襲擊之後征召他。到了軍營之後，任命楊孜敬做諮議參軍。桓玄於是興兵西征，也聲言救援洛陽，並寫信給殷仲堪說：楊亻全期蒙受國恩，卻拋棄衛護祖陵的責任，應該共同去誅討懲罰。如今自己親率大軍，直逼金墉，讓殷仲堪收捕楊廣，如果不這樣作，便無法互相信任。殷仲堪本想求得兩全，收到桓玄的信後，料知勢在難免，便說：“請你從沔水行軍，不能有一人經過我所駐紮的江段。”桓玄無計可圖，便息兵了。
後來荊州發生大水災，殷仲堪開倉賑濟饑民，使得府庫空虛。桓玄乘虛討伐他，首先派兵襲擊巴陵。梁州刺史郭銓正要赴任，路經夏口，桓玄聲言朝廷派郭銓做自己的先鋒，便將江夏軍隊授權交他指揮，派他督促各軍齊頭並進，同時報密信給他兄長桓偉，讓他做內應。桓偉惶惶不知所措，便將信親自送給殷仲堪看。殷仲堪便逮捕桓偉，讓他作為人質，並命他寫信給桓玄，信中言語甚是淒苦。桓玄說：“殷仲堪為人不能專斷果決，常常為成敗反複計議，又為他兒子考慮，我的兄長必定會沒有危險。”
桓玄大軍進到巴陵，殷仲堪派部隊來抵抗，被桓玄打敗。桓玄又前進到楊口，又打敗了殷仲堪的弟弟殷道護，再乘勝攻到零口，距離江陵隻有二十裏，殷仲堪派出數支軍隊來抵抗，楊亻全期從襄陽赴援，同他兄長楊廣一道進擊桓玄，桓玄畏懼他們的銳勢，退軍到馬頭。楊亻全期等追擊桓玄苦戰，被桓玄打敗，逃回襄陽，殷仲堪逃到讚阝城，桓玄派將軍馮該追擊楊亻全期，捕捉了他。楊廣也被人綁縛，送交桓玄，同楊亻全期一起被殺了。殷仲堪聽說楊亻全期已死，便帶領數百人投奔姚興處，到達冠軍城時，卻被馮該捕獲，桓玄命令斬殺他。
從此，桓玄便平定了荊、雍二州，於是就上表朝廷，請求擔任江、荊二州刺史。朝廷則下詔讓桓玄為都督，荊、司、雍、秦、梁、益、寧七州都督後將軍、荊州刺史、假節，封桓修為江州刺史。桓玄上疏，執意爭做江州刺史，於是又增加為八州，外加揚州、豫州八郡，又領江州刺史。桓玄又奏請命桓偉為冠軍將軍、雍州刺史。當時賊寇未平，朝廷難違他的意誌，便答應下來。桓玄從此便培養心腹，兵馬日盛，屢次上疏請求討伐孫恩，朝廷降詔不許。後來，孫恩威逼京都，桓玄乘機豎起將旗，召集部眾，對外托口勤王，實際上卻是妄圖乘機進軍京師，所以又上書請求討伐孫恩。碰上孫恩已逃走，桓玄又隻得奉詔解散集結的大軍。他又派桓偉做江州刺史，鎮守夏口；司馬刁暢為輔國將軍，督轄八郡，鎮守襄陽；派遣桓振、皇甫敷、馮該等人防守湓口。把沮漳兩地二千戶蠻民遷徙到江南，並設立武寧郡，又召集流亡的百姓，設立綏安郡，同時設置了各郡的郡丞。朝廷詔令征調廣州刺史刁逵、豫章太守郭昶之，桓玄都強留而不派遣。認為天下三分，自己擁有二分，料想也是天運所致，所以屢次上報吉祥物來顯示自己的瑞兆。
起初，庾楷投歸到桓玄處，桓玄討伐孫恩時，派他做右將軍。桓玄罷兵之後，庾楷也解除了任職。庾楷以為桓玄正在與朝廷結怨，恐怕事情不成功，必將株連自己，於是，便暗中與後將軍司馬元顯聯絡，答應做為司馬元顯的內應。元興初年(402)，司馬元顯自稱奉詔討伐桓玄，桓玄從弟桓石生當時正做太傅長史，便秘密報告桓玄。桓玄原本以為揚州遍地饑荒，加之孫恩未被消滅，朝廷一定沒有精力討伐自己，自己可以乘機積蓄力量，聚集人眾，靜觀時變。一聽說司馬元顯將討伐自己，非常擔憂恐懼，隻想保住江陵。長史卞範之勸桓玄說：“主公英明威猛揚名天下，而司馬元顯口中乳臭未幹，劉牢之又沒有威望，如果我們大軍逼近京都，並示以威賞，那麽，京都土崩瓦解之勢可翹首立待，哪裏有讓敵人深入境內自取削弱的道理呢？”桓玄大喜，便派兄長桓偉鎮守江陵，上表嚴辭指斥司馬元顯，自己親率大軍，沿江而下，直到當陽，轉交檄文，曆訴司馬元顯罪狀。檄文傳到京師，司馬元顯恐懼異常，親自下到戰船而不令進軍。桓玄既失人心，又是興師犯上，擔憂部眾不會為他效力，便不時有回師撤軍的想法。已過當陽，仍不見王師，桓玄和部眾頓時軍心大振。庾楷陰謀敗露，被收捕。到姑孰，桓玄派部將馮該、苻宏、皇甫敷、索元等先行進攻譙王司馬尚之，司馬尚之軍敗。劉牢之派遣他的兒子劉敬宣投降歸附桓玄。
桓玄到新亭，司馬元顯不攻自潰。桓玄進入京師，假傳詔命說：“天下義旗雲集，罪在司馬元顯。太傅另有懲處，立即解除戒嚴，停止戰火，以此寬慰天下義心。”又假傳詔命，加封自己為總百揆，侍中、都督中外諸軍事、丞相、錄尚書事、揚州牧，領徐州刺史，又加賜假黃鉞、羽葆鼓吹、班劍二十人，置左右長史、司馬、從事中郎四人，帶著二百人的儀仗隊上朝。桓玄列表上舉太傅司馬道子和司馬元顯的罪惡，然後把司馬道子放逐到安成郡，在大街上殺了司馬元顯。於是，桓玄入居太傅府，殺害了太傅中郎毛泰、毛泰的弟弟遊擊將軍毛邃、太傅參軍荀遜、前豫州刺史庾楷父子、吏部郎袁遵、譙王司馬尚之等，並把司馬尚之的弟弟丹楊尹司馬恢之、廣晉伯司馬允之、驃騎長史王誕、太傅主簿毛遁等流放到交州、廣州各郡，不久，在路上追殺了司馬恢之和司馬允之。讓兄長桓偉做安西將軍、荊州刺史、領南蠻校尉，堂兄桓謙為左仆射、加中軍將軍、領選，堂兄桓修為右將軍、徐兗二州刺史，長史卞範之為建武將軍、丹楊尹，王謐為中書令、領軍將軍。大赦天下，改元為大亨。桓玄讓出丞相一職，自封為太尉、領平西將軍、豫州刺史。又加賜兗冕之服，綠綬帶，增加班劍為六十人，佩劍穿履上殿，入朝不行拜見之禮，奏請時也不必申報姓名。
桓玄準備出居姑孰，向眾人征詢意見，王謐對答說：“《公羊傳》上說，周公為什麽不到魯國？是因為要維護周朝的統一。希望您也能以國家太平為本，以周公的心願為心願。”桓玄讚賞他的對答，卻不能接受。於是便在姑孰大築城府，樓台山池莫不壯麗，完工以後，便出鎮居守在那裏。到了姑孰，堅意辭去錄尚書事，詔令準許，但大政方針都還征詢他的意見，小政則讓桓謙、卞範之定奪。
自從禍亂屢興，幹戈不停，百姓渴盼太平，天下思歸一統。當桓玄初到京師時，罷黜庸凡小人，提拔賢俊豪傑，君子之道初成規模，京師上下群情振奮。後來卻淩侮朝廷，私自撤換放逐國家重臣，豪奢縱欲，役使百姓，於是朝野失望，人不安業。當時會稽饑荒，桓玄下令救濟。百姓流散在江湖以采木呂充饑，內史王愉召令他們全部回鄉。請求發米，米卻不多，官吏又不及時發放，饑民餓死道路的十有八九。桓玄又殺害吳興太守高素、輔國將軍竺謙之，以及竺謙之的堂兄高平相竺郎之、輔國將軍劉襲以及劉襲的弟弟彭城內史劉季武、冠軍將軍孫無終等，這些人都是劉牢之的同黨，北府軍的舊將。劉襲的兄長冀州刺史劉軌及寧朔將軍高雅之、劉牢之的兒子劉敬宣，同時投奔慕容德。桓玄暗示朝廷以平伏司馬元顯的功勞，封自己為豫章公，食安成郡方圓二百二十五裏的土地，封邑七千五百戶；因為平定殷仲堪、楊亻全期的功勞，又封為桂陽郡公，食土地方圓七十五裏，封邑二千五百戶，原來的封地南郡不動。桓玄把豫章公改封給兒子桓升，把桂陽郡公賜給兄長的兒子桓..，降為西道縣公。朝中又發詔為桓溫避諱，有姓名與桓溫相同的，一律改掉，賜他母親為豫章公太夫人。
元興二年(403)，桓玄假意上表請求平伏姚興，又暗示朝廷下詔，不許。桓玄原本缺乏資質能力，卻好說大話，既辦不了這大事，卻說朝廷不允許。開始想作作北伐的樣子，沒有什麽好安排，便讓先作輕舟，滿載衣服玩好，以及書畫等物。有人勸止他，桓玄說：“書畫玩好本來就應該經常帶在身邊，再說，兵荒馬亂，一旦稍有不測，便可輕便易運。”眾人都笑他。
這年(404)，桓玄的兄長桓偉死，朝廷賜號開府、驃騎將軍等職，並讓桓修代替桓偉。從事中郎曹靖之勸諫桓玄說，桓修兄弟職居朝廷內外，恐怕權傾天下，桓玄接納了這個意見，便讓南郡相桓石康為西中郎將、荊州刺史。桓偉之喪因公而除，桓玄便開始作樂。開始奏樂時，桓玄撫節慟哭，一會兒之後便盡情歡樂。桓玄所親近和依仗的隻有桓偉，桓偉一死，桓玄便陷入了孤危之境。可不臣的篡權野心已經暴露，自知怨滿天下，便想盡快造成篡逆的現實，而殷仲文、卞範之之輩又共同催促他，於是先從改授群司開始。解除琅王牙王司徒之職，遷太宰，加殊禮，以桓謙為侍中、衛將軍、開府、錄尚書事，王謐為散騎常侍、中書監、領司徒，桓胤為中書令，加封桓修為散騎常侍、撫軍大將軍。置學官，教授二品子弟數百人。又假傳詔命加封自己為相國、總百揆，封南郡、南平、宜都、天門、零陵、營陽、桂陽、衡陽、義陽、建平十郡為楚王，先前揚州牧領平西將軍、豫州刺史如故，加九錫大禮，楚國設置百官，丞相以下，全遵舊典。又暗示天子親自駕臨前殿去策授。桓玄屢次辭讓，天子詔令百官勸請，桓玄又說：“隻有天子親降車輦才受命。”假傳詔命賜父親桓溫為楚王，南康公主為楚王後。讓平西長史劉瑾為尚書，刁逵為中領軍，王嘏為太常，殷叔文為左衛，皇甫敷為右衛，眾官總共六十餘人，為楚王屬官。桓玄解去平西將軍、豫州刺史二職，把平西將軍的文武官員充配給相國府。
新野人庾仄聽說桓玄接受了九錫之禮，便帶領義兵在襄陽襲擊馮該，並趕走了馮該。庾仄有士卒七千，在城南設祭壇，祭祖宗七廟。南蠻參軍庚彬，安西參軍楊道護、江安令鄧襄子謀劃聯盟作為內應。庾仄本來是殷仲堪的同黨，桓偉剛死，而桓石康又未到，所以乘機發難，一時間江陵震動。桓濟的兒子在羅縣起兵，自號平南將軍、汀州刺史，以討伐庾仄為名。南蠻校尉羊僧壽與桓石康共同進攻襄陽。庾仄之眾逃散，投奔了姚興，庾彬等人都遇害，長沙相陶延壽看到桓亮乘亂起兵，派人製伏了他。桓玄將桓亮遠遣到衡陽，殺了同謀桓奧等人。
桓玄假意上表請求歸藩國，然後又自己下詔書挽留自己，派“使者”宣讀“聖旨”，桓玄又上表執意請求，同時暗示天子親手作詔書堅決挽留他。桓玄喜歡上呈偽辭，褻瀆了簡牘，都類似這些。他以為朝代更替之際應該有吉兆出現，密令所在地方官上奏臨平湖突然變得清澈明朗，命眾官集賀。假傳聖詔說：“靈瑞之事我是不敢接受的，這的確是相國至上賢明，所以才有此應驗。太平盛世，從此開始；四方同慶，其喜無窮。”又詐言江州地方甘露降在王成基家的竹上。桓玄認為曆代都有隱士，可偏偏此世獨無，便征皇甫謐六世孫皇甫希之為著作郎，並供給其資用，但全都讓他辭讓而不接受，號稱高士，時人叫做“充隱”。議論恢複肉刑，杜絕商賈，反複改革，改來改去，沒有定規，但條製森嚴，危害國家正常的政紀法規。桓玄生性貪鄙，愛好奇珍異物，珠寶美玉從不離手。時人若有大家手筆好書好畫以及佳園美宅，都想歸於自己。如果難以威逼奪得，便以遊戲賭博的方式獲取。經常派遣屬下和左右四出，挖掘果樹，遷移美竹，不遠數千裏去搜尋，百姓佳果美竹沒有能保存下來的。相信吹捧諂媚自己的人，討好奉承名高的人，厭惡剛正直言的人，有時甚至把憎惡的人的東西奪來送給所喜愛的人。
十一月，桓玄假傳詔令為自己冠冕上加上十二旒，樹起天子旌旗，進出清道戒嚴，乘坐黃金作軸的車子，六匹馬駕轅，置備五對副車和旄頭雲罕的儀仗，享受帝王音樂八佾之舞，設置四麵懸掛的鍾罄樂器，以妃子為王後，以長子為太子，他的女兒及孫子封爵命名都以宮中舊製為準。桓玄把朝臣大多貶斥為太宰的僚屬，又假傳詔令讓王謐兼職太保，領司徒，捧著皇帝玉璽，把皇位禪讓給自己。暗示皇帝把禪位的事在朝廟中告訴祖先，再搬出朝殿，出居永安宮，把晉朝各位神主移入琅王牙廟。
起初，桓玄擔心皇帝不肯親手寫詔書，又擔憂玉璽不能到手，便逼臨川王司馬寶請皇帝親自作詔書，並乘機奪取玉璽。等司馬寶來到朝殿，玉璽早已傳出，桓玄高興之極。百官到姑孰勸請桓玄代帝自立，桓玄假意辭讓，朝臣執意請求，桓玄這才在城郊外七裏處建郊祭之壇，登壇篡位，並殺黑公牛禱告上天，百官陪列兩旁，可祭天程序不齊全，忘了高呼萬歲，也忘了改變帝諱。張榜呈文昭示皇天後土說：“晉帝賢德如同太陽運行，敬順天意，把國家的命運交給我桓玄，上天意願由人代行，帝王這才得以產生；不是君子便不能治國，隻有高德才能統治人民，所以，隻有順合天意民心，四海才能歸於一統。同是聖人但不能同時為君王，而德行低賤的人們也不能一日無主，所以，五帝互代，三代相接，一直到漢魏，帝位總是歸於大功大德之人。晉朝自中葉開始，世事多變，海西之亂，國運幾乎危亡，九代帝王開辟天下，平定四海的業績，任用賢良、斥逐奸邪的功勳，如果沒有大禹式的功臣，我們就成為胡虜之民了。太元末年(396)，世風日下，天下大亂。隆安年間(397～401)，禍及士庶，理絕人倫。桓玄雖然身在草澤，不為時人所重，但感於情理，又怎能無慷慨之誌！奮身克敵、廓清國難的功勞，主持政務、撥亂反正的業績，都是仰賴先父遺德，我桓玄又有何功可言！正值時運轉變之機，我上應天地運數，以不才之身擔當繼承先聖的重任，開革新之始，托於王公之上，仰承基業，重振明德，敬業謹慎，不計較以後的憂患。但國君之位不能久虛，人神不可以長時間沒有供奉，因此，敢不敬奉皇上的禪讓大禮。敬選吉日良辰登壇受禪，禱告上帝，以順遂眾人之望，萬邦之願。惟明靈的上天是饗。”又下詔書說：“天、地、人三才相助，天和人得以各成其功，國家理應歸於一統，正直的人之所以能掌握興亡的契機，帝王的興起其根由是源遠的。自三皇五帝以來，世代各有長短，雖然原因不同，但結果都是一樣。朕皇考宣武帝聖德高遠，奠定下鴻業的基礎，天命所歸，理應由他開始。中間幾經險厄，不堪負荷，仰瞻宏業，幾乎弱柔如綴旒。惡運過去，否極泰來，我被國家重用，除奸救溺，拯救人倫。晉朝司馬氏因為多難而岌岌可危，命數已經完結，而效法唐堯虞舜的準則，遵循漢魏的成規，天命集於朕一身。自己本來才微德淺，屢次堅辭，得不到允許，查閱前代典章，於是在南郊登壇祭天，受命於文祖。深思此慶，願與萬民一起，開創新紀元。”於是，大赦天下，改元永始，賜天下人爵位二級，恪守孝悌、勉力耕田者爵位三級，鰥夫寡婦、老而無子、幼而喪親不能自存者每人賜穀五斛。他的賞賜令，隻是徒設空文，不能兌現。初出偽詔，改元為建始，右丞相王悠之說：“建始，是趙王司馬倫的偽號。”這才又改元為永始。永始是王莽篡位時的年號，可見其兆不祥。冥冥之中叛逆的人竟如此相同。又下詔說：“封前代三朝帝族子孫作陪襯，自古如此。漢魏以來都為他們安排封地，晉朝曆數已盡，禪位於我，我依照古老的法則，也授予他們封土：以南康郡的平固縣封給晉帝，封他為平固王，所用車騎年號，一如舊典。”然後依晉武帝遷魏陳留王居鄴宮的例子，把晉帝遷到尋陽。降永安皇後為零陵君，琅王牙王為石陽縣公，武陵王司馬遵為彭澤縣侯。追封他的父親為宣武皇帝，其廟稱為太廟，南康公主為宣皇後。封兒子桓升為豫章王，叔父的孫子桓放之為寧都縣王，桓豁的孫子桓稚玉為臨沅縣王，桓豁的次子桓石康為右將軍、武陵郡王，桓礻必的兒子桓蔚為醴陵縣王，贈桓衝太傅、宣城郡王的諡號，加殊禮，依照晉朝安平王的例子，讓他的孫子桓胤世襲爵位，為吏部尚書；桓衝的次子桓謙為揚州刺史、新安郡王，桓謙的弟弟桓修為撫軍大將軍、安成郡王，桓玄的兄長桓歆為臨賀縣王，桓礻韋為富陽縣王，贈桓偉侍中、大將軍、義興郡王的諡號，讓他的兒子桓氵睿世襲爵位，為輔國將軍，桓玄的兄弟桓邈為西昌縣公，封王謐為武昌公，班劍二十人，卞範之為臨汝公，殷仲文為東興公，馮該為魚複侯。又降始安郡公為縣公，長沙郡公為臨汀縣公，廣陵郡公為巴丘縣公，各處封邑千戶。其他郡公如康樂、武昌、南昌、望蔡、建興、永修、觀陽的封邑都降至百戶，公侯的封號一如從前。又普遍晉升各路征伐軍和鎮軍首領的封號，各有不同。讓相國左長史王綏為中書令。尊崇桓謙的母親庾氏為宣城太妃，加殊禮並配給輦乘。稱桓溫墓為“永崇陵”，設置守衛四十人。
桓玄進入建康宮時，狂風迎麵呼嘯而至，儀仗旌旗全被吹倒。後來在西堂小會，設置女樂歌舞，殿上掛著絳色綾帳，正麵染成金黃色，四個邊角作四條金龍，嘴裏含著五色羽葆旒蘇，群臣私下互相議論道：“這很像喪車，又像王莽當年仙蓋的模樣。龍角，就是人們所說的‘亢龍有悔’的意思。”又造金軸車，駕六馬。這月，桓玄親臨聽訟觀視察囚徒，無論罪惡輕重，多被釋放。有攔他車輦行乞的，時不時給以施舍。他就是這樣好行小恩小惠。自以為是大德。壬辰之日，臘祭於祖廟。改尚書都官郎為賊曹，又增置五校、三將及強弩、積射武衛官等。元興三年(404)，是桓玄的永始二年，尚書誤把“春..”答為“春菟”，凡與此事有關涉的全被罷官或降職。桓玄不理治國大綱，而糾纏細枝末節，都類似此事。以其妻劉氏為皇後，準備修造殿宇，然後正式移入東宮。又開啟東掖、平昌、廣莫及宮殿諸門，全都分為三股道。又造大輦，可容三十人坐，用二百人去抬。生性喜歡打獵遊樂，因為身體肥大不能乘馬，又造徘徊輿，安置旋轉機關，轉動回旋自如。沒有追尊祖父和曾祖父，又怕於禮儀不合，便向群臣詢問。散騎常侍徐廣據晉典說，應該追立七廟，理由是：尊敬他的父親，兒子必然高興，居位越高的人，他的情理願望越應該得到申張，得道越廣泛的人，受到的尊敬就越普遍。桓玄說：“《禮記》上說三昭、三穆，加上太祖共是七人，可是太祖是廟中之主，昭穆諸人則列在下位，這哪裏是世俗庸人所能知道的呢？禮儀規定，太祖牌位向東，左邊是三昭，右邊是三穆。就像晉朝皇廟，晉宣帝在昭穆之列，不能處在太祖之位。昭穆一錯亂，太祖便無位可尊了，那麽，失誤就遠了。”桓玄曾祖以上名位不顯，所以便不想將他們列入序列，又因為王莽立九廟而被前代史書譏嘲，就以立一廟的做法去矯正它，郊廟齋戒兩天後便停止了祭祀活動。秘書監卞承之說：“祭禮不祭祖先，可預知楚的命數不會太長。”又拆毀晉室小廟來擴建台榭。其庶母的祭祈，沒有固定的場所，在忌日看見賓客遊宴之歡，便加入其中，隻有到庶母死的時辰一哭了事。在喪服周年之內，不廢音樂。桓玄出遊水門，旋風刮走車蓋。入夜，洪水衝入石頭城，浮橋被毀，死人很多。狂風猛吹朱雀門城門樓，頂上一層墜地。
桓玄自從篡國竊位之後，驕奢荒侈，遊獵無度，有時甚至不分日夜。兄長桓偉下葬那天，早晨痛哭，晚上就又去遊獵，有時一天之中幾次出獵，放馬馳騁。性情急燥暴烈，呼召傳喚緊急，屬官全都勒馬殿前，禁宮之內喧鬧吵雜，全失朝廷威嚴。於是百姓勞苦，朝野疲憊，怨怒思亂者十家之中有八、九。於是劉裕、劉毅、何無忌等共謀複興。劉裕等人在京口斬了桓修，在廣陵斬殺了桓弘，河內太守辛扈興、弘農太守王元德、振威將軍童厚之、竟陵太守劉邁密謀聯盟，作為內應。到約定日期，劉裕派周安穆報告劉邁，劉邁驚恐，就報告了桓玄。桓玄震駭不已，立即捕殺了辛扈興等人，周安穆放馬逃走，得以免死。封劉邁為重安侯，過了一夜又將他殺了。
劉裕率義軍到竹裏，桓玄移還上宮，百官步行跟從，詔令侍官全都進入停留在宮中。大赦揚、豫、徐、兗、青、冀六州，加封桓謙為征討都督、假節，用殷仲文代替桓修，遣頓丘太守吳甫之、右衛將軍皇甫敷北據義軍。劉裕等人在江乘與他們交戰，陣前斬殺了吳甫之，前進到羅落橋，又同皇甫敷交戰，又斬殺了他。桓玄聞訊大驚，便召集一些會道術的人推算術數以為厭勝之法，問眾人說：“我真的會失敗嗎？”曹靖之回答說：“神人共怒，我實在害怕之極。”桓玄說：“人怨還有由可說，神怒從何怒起？”回答說：“遷移晉室宗廟，使其祖宗飄泊失所，像大楚的祭祀，祭父不祭祖先，這就是神怒的緣由。”桓玄說：“卿為何不勸諫？”回答說：“曆代帝王都以為自己所治是堯舜盛世，臣哪裏敢說一字？”桓玄越發恐懼憤怒，派桓謙、何澹之駐軍東陵，卞範之屯兵覆舟山西麵，兵馬總計二萬來抵抗義軍。劉裕到達蔣山，讓軍中病弱者身披油布雨披登山，搖旗呐喊，數路同時前進。桓玄的偵察兵回來報告說：“劉裕大軍遍布四周，不知多少。”桓玄更加憂慮驚惶，派遣武衛將軍庾臣頁之率領精銳士卒，馳援各軍。當時，東北風猛吹，義軍放火，煙塵漫天，鼓聲喊聲震駭京邑。劉裕手握長鉞戰旗，揮軍而進，桓謙等諸軍一時奔潰而逃。桓玄率數千親兵聲言赴戰，但暗中卻領著兒子桓升、兄長的兒子桓氵睿出南掖門，向西逃入石頭城，派殷仲文準備船隻，相繼向南奔逃。
起初，桓玄在姑蘇時，將相的星位屢有變化。篡位的那天傍晚，月亮靠近太白星，不久，又隱入羽林星，桓玄非常討厭這件事。等到向南敗逃時，他的心腹勸他一戰，他顧不得回答，隻是以馬鞭指著蒼天。好幾天無法弄到吃的，左右用粗食進奉，卻不能下咽。桓升當時隻有幾歲，桓玄將他抱在胸前，撫摸安慰他，桓玄悲不自勝。
劉裕以武陵王司馬遵總理萬機，設置行台，總領百官。派遣劉毅、劉道規追捕桓玄，誅殺了桓玄各位兄長的兒子及桓石康的兄長桓權、桓振的兄長桓洪等。
桓玄到達氵尋陽，江州刺史郭昶之供給他器械物用和兵力。殷仲文從後到達，遙遙望見桓玄的乘船，旌旗車輦、服飾、裝備都是帝王的儀仗，歎息說：“敗中複振，所以還有希望。”桓玄於是又逼迫晉安帝隨車輦西上。桓歆聚集黨徒向曆陽進攻，宣城內史諸葛長民打敗了他。桓玄在逃離路上作起居日記，敘述他抗據義軍的事跡，自稱籌劃指揮，百無一失，隻是諸將違抗命令，以致虧喪失敗，不是戰略戰術失誤的罪過。於是顧不上與部下商議戰事，隻是沉思或誦讀起居文章，並以起居注昭示左右。桓玄到江陵，桓石康接納了他，在城南設帳幔營地，安置百官，讓卞範之擔任仆射，其餘官職多用位卑資淺的人補充。於是大修戰船，組建水師，不到三十天，聚眾將近三萬，戰船器械不計其數。於是對他的同黨說：“卿等跟隨我奮力除道清宮，都城中的竊位者正應來軍門謝罪，等卿等再度攻入石頭城，你們都是身居高位的貴人了。”
桓玄敗逃之後，因為擔心法紀不整，所以輕怒妄殺，眾人多有埋怨和離心。殷仲文進諫說：“陛下從少年起就英名遠播，遠近欽服，終於掃平荊雍，匡扶京室，聲威遠布四麵八方。登上皇位之後，遭遇如此厄運，不是皇上威猛不足以服眾，百姓仰慕，想得到皇恩澤沐，所以應該博施仁義，以期得到民心擁戴。”桓玄發怒說：“漢高祖、魏武帝幾次遭遇失敗，都因為諸將的失利。因為天象不吉，我們這才被迫還都舊楚，可是群小愚昧迷惑，妄生是非，正應當以威猛加以匡正，而不宜施之恩澤。”桓玄左右稱桓玄為“桓詔”，桓胤進諫說：“詔者，是隻用於辭令，而不用來作稱謂。漢魏君王都沒有這些說法，隻聽說過北虜用‘苻詔’來稱呼苻堅。希望陛下追步上古聖帝的法則，使萬世可作楷模。”桓玄說：“此事已經實施，現在宣布命令取消，更為不吉祥。一定要改革，可以等到大事平定之後。”荊州郡守因為桓玄在流蕩中，派遣使者通表，表中有說國朝不寧的話，桓玄都不接受，再令當地官員上表祝賀遷都。
桓玄派遊擊將軍何澹之、武衛將軍庾稚祖、江夏太守桓道恭等聯合郭銓，帶領數千人守溢口。又派輔國將軍桓振往義陽聚集士眾，到弋陽，為龍驤將軍胡訁華所破，桓振單槍匹馬逃回。何無忌、劉道規等在桑落洲打敗了郭銓、何澹之、郭昶之，進軍尋陽。桓玄率領戰船二百隻從江陵出發，派苻宏、羊僧壽作先鋒。以鄱陽太守徐放為散騎常侍，想說服義軍遣散，桓玄對徐放說：“諸人不知天命，才致有如此膽大妄行，後來又恐禍相互扭結、屯集，不能拔足自返。卿信譽滿三州，希望能向諸人代為表白朕心，如果退軍散甲，我理當讓他們重新開始，各處授予職任，讓他們才盡所用。江水在此作證，朕絕不食言。”徐放回答說：“劉裕是發起事變的主犯，劉毅兄長被陛下殺害，他們都是不能說服的。應當立即向何無忌宣布大赦無罪的聖旨。”桓玄說：“卿出使說服如果有功效，當以吳興地方封邑給你。”徐放於是接受使命，出使何無忌軍營。
魏訁永之在曆陽大破桓歆，諸葛長民又在芍陂大敗桓歆，桓歆單槍匹馬，渡過淮水逃回。劉毅率劉道規及下邳太守孟懷玉在崢嶸洲與桓玄大戰。當時義軍隻有數千，桓玄軍多勢眾，但桓玄擔心出現敗局，常把輕舟係在戰船旁邊，以防不測，所以戰士沒有鬥誌。義軍順風放火，人人爭先恐後，桓玄全軍崩潰，燒了輜重器械連夜逃走，郭銓投降。桓玄從前的部將劉統、馮稚等聚集黨徒四百人，出奇兵襲擊攻破了氵尋陽城，劉毅派建威將軍劉懷肅討伐平定了他們。桓玄將永安皇後及皇後留在巴陵。殷仲文當時和桓玄同在桓玄的指揮船上，請求派他出去收集流散軍士，乘機背叛了桓玄，帶著兩位皇後出逃到夏口。桓玄進入江陵城，馮該勸他再次決戰，沒有被采納，卻想經漢川，投奔梁州刺史桓希，但是人情乖戾，眾叛親離，命令無法實行。桓玄乘馬出城，到城門口時，左右近臣在城門洞暗處砍殺他，沒有砍中，前後砍殺交錯，桓玄勉強才到達船上。於是荊州別駕王康產保護晉帝進入南郡府舍，太守王騰之率文武官員護衛。
當時益州刺史毛璩派他的從孫毛礻右之、參軍費恬，護送弟弟毛王番靈柩喪葬到江陵，有士卒二百，毛琚弟弟的兒子毛修之當桓玄的屯騎校尉，他們聯合引誘桓玄進入蜀郡，桓玄聽從了。到達枚回洲時，費恬與毛..之迎頭射擊桓玄，箭下如雨。桓玄的貼身侍從丁仙期、萬蓋等用身體遮蔽桓玄，都中數十箭而死。桓玄也被箭射中，他的兒子桓升就立即替他拔掉。益州都護馮遷抽刀上前，桓玄拔下頭上的玉導給他，嘴裏仍然說：“你是什麽人呀？敢殺天子！”馮遷說：“我要殺的是天子之賊。”說罷，就殺了他，當時隻有三十六歲。然後又揮刀斬殺了桓石康、桓氵睿等五人首級，庾臣頁之戰死。桓升說：“我是豫章王，諸君不要殺我。”他被送到江陵在街市上斬首了。
起初，桓玄在宮中，經常覺得神魂不安，好像受到了鬼神的騷擾，告訴他的親人說：“恐怕我命該當死，所以才要同時間和命運較量。”元興年間(402～404)，衡陽有一隻母雞變成了公雞，八十天後雞冠就枯萎了。桓玄在楚建國，衡陽屬他領轄，從篡國到失敗，時間總共八十天。當時有童謠說：“長幹巷，巷長幹，今年殺郎君，後年斬諸桓。”凶兆竟是如此吻合！郎君，就是指的司馬元顯。
這月，王騰之護衛晉皇帝入居太府。桓謙也在沮中聚集人眾，為桓玄舉哀，設置喪庭，偽諡桓玄為武悼皇帝。劉毅等傳送桓玄首級，掛在城樓大梁上示眾，前來觀看的百姓莫不歡喜慶幸。