桓溫字元子，是宣城太守桓彝的兒子。未滿周歲時太原人溫嶠見了他說：“此兒骨骼不凡，請再讓他哭一下。”等到聽了他的哭聲，又說：“真是英才降世！”桓彝因為此兒為溫嶠所賞識，所以給他取名叫溫。溫嶠笑著說：“果然如此，將來也要改作和我一姓。”桓彝被韓晁害死，涇縣縣令江播參與了此事。當時桓溫十五歲，頭枕戈矛，眼流血淚，立誌報仇。到十八歲，碰上江播已死，他的兒子江彪兄弟三人居喪，把刀放進手杖，用來防備桓溫。桓溫謊稱吊喪客人，得以進入，在守墓的廬屋裏殺了江彪，然後又追殺了他的兩個弟弟。時人為之稱歎。
桓溫為人豪邁爽朗，有雄風高節，姿貌奇偉，臉上有七顆星印。年少時同沛國劉忄炎友善，劉忄炎曾稱讚他說：“桓溫眼睛像紫石棱，須發如刺蝟毛，是僅次於孫仲謀、晉宣王一類的人物。”被選為南康長公主的夫婿，拜為附馬都尉，襲萬寧男爵位，授琅王牙太守，屢遷至徐州刺史。
桓溫同庾翼友善，經常在一起相約要安定天下，匡國濟民。庾翼曾經對晉明帝推薦說：“桓溫從小就有雄才大略，希望陛下不要把他當作平常人看待，也不要當作平常的女婿，應當像周宣王對方叔、召伯那樣，委以複興重任，讓他弘揚大道、匡濟時局，完成艱難事業。”庾翼死後，明帝便提拔桓溫為都督荊梁四州諸軍事、安西將軍、荊州刺史、領護南蠻校尉、假節。
當時蜀主李勢已經衰微，桓溫立誌滅蜀建立功勳。永和二年(346)，率軍西征。當時康獻太後臨朝聽政，桓溫準備完畢後，呈上奏疏就出發了。朝廷因為蜀地險遠，而桓溫的兵馬又少，加之深入敵境，都很擔憂。從前，諸葛亮在魚腹平沙上造有八陣圖，把石頭壘成八行，每行之間距離二丈。桓溫看見後，說：“這是常山蛇的形狀。”軍中文武百官全都認不出來。等到大軍駐紮彭模後，便命參軍周楚、孫盛守輜重，自己帶領步兵直逼成都。李勢派叔父李福和從兄李權等進攻彭模，周楚等人抵禦他們，李福敗退逃走。桓溫再次進攻李權，三戰三捷，賊眾潰散，從小路逃回成都。李勢於是全軍出動同桓溫在笮橋決戰，參軍龔護戰死，軍心恐懼，打算後退，可是鼓吏卻把撤退鼓敲成了進攻鼓，於是又進攻，李勢全軍大敗。桓溫乘勝追擊，火燒了小城，李勢連夜後退九十裏，到了晉壽葭萌城。李勢的部將鄧嵩、昝堅勸他投降，於是李勢就雙手反綁，抬著棺材前來投降請罪。桓溫在蜀地停留一月，推舉賢才，獎勵善行，偽尚書仆射王誓、中書監王瑜、鎮東將軍鄧定、散騎常侍常琚等，都是蜀地的良才，一起任命他們為參軍，百姓都心悅誠服。大軍還未撤回，王誓、鄧定、隗文等又反叛，桓溫又討伐平定了他們。整軍旅回到江陵，晉升為征西大將軍、開府，封為臨賀郡公。
石季龍死後，桓溫想率軍北征，首先上書提請朝廷討論水路、陸路誰更宜適，很久沒有回音。桓溫當時已知道朝廷倚仗著殷浩等人與自己抗衡，他很氣憤，但素來又與殷浩相知，所以並不害怕他們。因為國家沒有其他禍亂，他們之間才僵持了一年多，雖然有君臣之禮，實際上也隻不過是相互敷衍羈絆而已，八州士眾財物賦稅，幾乎不為朝廷所用。桓溫申明要北伐，上表剛奏朝廷，大軍就出發了。順流而下，進到武昌，軍隊有四、五萬之多。殷浩擔心被桓溫廢除，準備謀劃回避，卻又想打著騶虞幡讓桓溫停止進軍。一時間朝廷內外議論紛紛，人情震驚。簡文帝當時做撫軍，寫信給桓溫申明社稷大計，解釋互相懷疑的原因，桓溫當即回軍還鎮，向皇帝上疏說：
“我近期親自率領所統轄的部隊，想北上掃平趙魏，軍隊到達武昌，得到了撫軍大將軍、會稽王司馬昱的書信，說是目前社會上是非紛紜，疑惑叢生，信中談到形勢危急，令人憂及社稷的安危。靜心思索，讓人驚愕不已，不解懷疑產生的原因。孤獨無助，如沉深淵。我以魯鈍之材，肩負重任，雖然無與此相稱的才能，但職責是平定禍亂。如今，國恥未雪，寇仇未滅，幸好遇上開明泰世，敵人又有機可乘，就是有誌匹夫，尚且心懷憤慨，我又如何忍心而坐觀國家的禍敗呢！所以，揮戈奔馳，不敢安歇，先後上表陳情，到今天已一年多了。坦蕩忠誠，公私可察，哪裏又有絲毫差錯，竟招來如此猜忌？這不正是奸佞之徒心懷恐懼、搬弄是非、惑亂朝政的伎倆嗎？
“從前樂毅竭誠事燕，結果垂涕出奔；霍光盡忠於漢，結果受上官桀的誣告。諂言詆毀高行，奸邪敗壞美德，這是曆代關係社稷存亡的禍患。如今天子年輕，太後陛下以聖明賢淑之德，謙恭任賢，將國家大事托付給群臣，朝中群賢畢集，德信布於遠方。再說，我家世代蒙受殊恩，服侍三朝，既不是來自異邦的客卿，又不像韓信、彭越有稱王裂土的野心，可是，離間讒毀我們的流言卻流布人口，傳遍四方，這就是古代聖賢蒙冤悲歎於從前、而我也憂懼於眼前的原因。如今寇賊冰消雲散，大事接近完成，晉朝的北方遺民正鵠立南望，效忠王室的人都慷慨奔赴道路，元凶的末日近在旦夕，而一些人橫加指責，無中生有，羅織罪名，使行將滅亡的賊寇得以蘇生喘息，這是最讓人痛心疾首、悲傷感歎的。我雖然心中所想的隻有公眾，所盡忠的是國家，可是外敵還未消滅，內弊卻接連產生，這便是我原本想致力國家、有所抱負的真正原因。”
朝廷升遷他做太尉，執意推讓不受。
當時殷浩到洛陽修複皇室陵園，時過數年，屢戰屢敗，器械都耗費殆盡。桓溫又進督司州，借著朝野怨情，奏請廢除殷浩。從此，內外大權集於桓溫一身。桓溫於是統領步兵騎兵四萬，從江陵出發，水軍從襄陽進入均口，到南鄉，步行到淅川，再向關中征討，命令梁州刺史司馬勳從子午道出兵。另一支軍隊進攻上洛，俘獲了苻健、荊州刺史郭敬，又攻破了青泥。苻健派兒子苻生、兄弟苻雄率屬下數萬人，屯兵..柳、愁思土追抵抗桓溫，不久就發生大戰，苻生親自衝鋒陷陣，殺死桓溫部將應誕、劉泓，士卒死傷數千。桓溫軍奮力作戰，苻生軍才潰敗。苻雄又同將軍桓衝在白鹿原交戰，又被桓衝打敗。苻雄於是奔襲司馬勳，司馬勳退駐女媧堡。桓溫進軍到霸上，苻雄率五千人挖深溝自衛。當地居民都安居如常不停作業，拿著牛肉和酒在大路上迎接桓溫的十有八九，年邁的老人感動得流著熱淚說：“沒料到今日又見到了官軍！”起初，桓溫想依靠麥子成熟，取來作為軍糧，可苻健邦除麥苗，實行清野，軍糧沒有著落，便帶著三千多名百姓撤回。明帝派侍中黃門在襄陽慰勞了大軍。
起初，桓溫以為自己的雄姿氣概和宣帝、劉琨屬於一類，有人拿他同王敦相比，他很是憤憤不平。等到這次北征回來，在北方尋到了一個手腳靈巧的老婢女，走訪她，說是劉琨的婢女，一見到桓溫，便潸然流淚。桓溫問她緣故，回答說：“主公很像劉司空。”桓溫大喜。到外麵整理衣冠後，又叫來老婢女問，老婢女說：“臉很像，可惜太薄；眼睛很像，可惜太小；胡須很像，可惜太紅；形體很像，可惜太短；聲音很像，可惜太柔弱。”桓溫於是取帽解帶，酣然昏睡，不高興了好幾天。
母親孔氏死了，他上疏請求解除官職，想到宛陵送葬，詔令不準。朝廷贈他母親為臨賀太夫人印綬，諡號敬，並派侍中吊祭，讓謁者監護喪事，不到一月時間，使者到達八次，華麗的官車在路上前後相望。桓溫葬罷母親後開始視事，想修複園陵，移都到洛陽，奏表上了十餘次，朝廷不許。晉升桓溫為征討大將軍，都督司、冀二州諸軍事，專門負責征討事宜。
桓溫派督護高武占據魯陽，輔國將軍戴施屯兵黃河上，率領水軍逼近洛陽許昌，認為譙梁水道已通，請徐、豫二州兵馬順著淮水、泗水進入黃河。桓溫從江陵北伐，行經金城，看見自己年輕時栽種的柳樹都已十圍了，感歎地說：“樹尚且如此，人哪能不老！”手握枝條，淚流滿麵。於是渡過淮河、泗水，踏入北方境內。同諸僚屬登上平乘樓，放眼遠眺中原，感慨地說：“致使神州淪陷，百年間變成廢墟，王夷甫等人不能不負責任！”袁宏說：“天運有興有廢，哪裏就是諸人的過失！”桓溫變色動容對四座說：“聽說劉景升有條千斤重的大牛，咀嚼豆子多於常牛十倍，可負重行遠，卻不如一條瘦牛，魏武帝進入荊州後，把它殺了犒勞軍士。”話的意思是以大牛比況袁宏的，座中諸人聽了都大驚失色。大軍駐紮伊水，姚襄在伊水北屯兵，據水而戰。桓溫讓軍隊結隊向前，親自披甲，督促其弟桓衝和諸將奮勇進擊，姚襄大敗，自相殘殺，死者數千人，越過北芒向西逃走，沒被追上，這才得以逃奔到平陽。桓溫大軍駐紮在過去的太極殿前，不久又轉移到金墉城，並拜祭了諸先帝陵墓，修複了被毀壞的陵墓，同時設置了陵園令。隨即班師回朝，帶著降賊周城，並把歸附的三千戶人家安置在長江漢水之間。派遣西陽太守黃..從黃城出擊，討伐蠻賊文廬等部，又派遣江夏相劉岵、義陽太守胡驥討伐妖賊李弘，都大獲全勝，把敵賊的首級傳到了京都。桓溫回師之後，司、豫、青、兗各州又陷入敵手。升平年間(357～362)，改封為南郡公，降臨賀郡公為縣公，把臨賀郡公封給次子桓濟。
隆和初年(362)，敵寇進逼河南，太守戴施出奔，冠軍將軍陳..告急，桓溫派竟陵太守鄧遐率三千人援助陳..，並想還都洛陽，向皇帝上疏請求(疏文略)，朝廷詔令說：“從前的喪亂，恍惚間已經曆了六十餘年，如今戎狄蠻族繼續肆意施暴，眷戀西望，滿懷悲歎！得知你想親率三軍，掃蕩敵寇，收回中原，光複舊京，假若不是舍身忘我報國，誰能這樣作呢！鎊方麵的指揮謀劃，一並托付給你了。隻是北方一處荒蕪破敗，處處都得辛苦經營，尤其在開始時，更是舉步維艱，這都是值得憂慮的。”於是改授桓溫都督司、並、冀三州，因為交州、廣州遼遠，撤消了都督，桓溫上表推辭。朝廷又加封他侍中、大司馬、都督中外諸軍事和假黃鉞。
桓溫以已經都督朝廷內外，不宜遠出為理由，又上疏陳請應該立即執行的七件事：其一，當前朋黨興盛、私議沸騰，應該杜絕抑製浮言讒語，鏟除它得以滋生的土壤。其二，人口稀少，趕不上漢朝的一郡，應該並官減職，使官吏長期穩定。其三，國家的行政機製不能停止和廢除，常務文書案件的落實，要限製時日。其四，應該明確長幼之禮，獎勵忠實、公正的官吏。其五，褒獎懲罰，應該和事實相稱。其六，應該繼承遵守古製，弘揚學業。其七，應該選拔設置官吏，編纂。有司都一一奏報並分頭施行。不久，又加封溫桓羽葆鼓吹，並替他設置左右長史、司馬、從事中郎四人。他接受了羽葆鼓吹，其餘的都推辭了。不久，又率水軍進駐合肥。朝中又加封他揚州牧、錄尚書事，派侍中顏旄去宣讀聖旨，召他回京參與政事。桓溫上疏陳說，以四方未定為理由，不願回京，請求容他在外鎮守，積儲力量，待機北伐，成就光複大事(疏文略)。朝廷詔令不許，並再次征召他。桓溫到了赭圻，朝廷下詔讓尚書車灌製止他，桓溫於是駐軍赭圻，執意推讓朝廷任職，遙領揚州牧。時值鮮卑進攻洛陽，陳..出奔，當時簡文帝輔政，到洌州同桓溫相會，商議征討事宜，桓溫移兵鎮守姑孰。碰上哀帝駕崩，事情便不了了之。
桓溫生性儉樸，每頓隻吃七枚幹茶果而已。可是卻憑恃雄豪在朝廷專權，窺伺皇位，有非分之想。有一次他躺著對親信說：“這樣寂寞無為，將被文帝司馬昭、景帝司馬師所笑。”眾人都不敢對答。一會兒又撫著枕頭坐起來說：“既然不能流芳後世，難道就不能遺臭萬年嗎？”一次經過王敦的墓邊，他望著墓說：“真是能幹的人！真是能幹的人！”他的心跡就是這樣。當時有個遠道而來的比丘尼，傳說很有道術，她在另外的房間洗澡，桓溫偷看她。隻見比丘尼全身赤裸，先用刀剖腹，再砍斷雙腳。洗罷出來，桓溫向她問吉凶，比丘尼說：“主公如果作天子，也像剛看到的一樣。”
太和四年(370)，又上疏請求舉國北伐。平北將軍郗忄音因為疾病免官，又派桓溫以平北將軍、徐兗二州刺史的身份，率領兄弟南中郎桓衝、西中郎袁真和步兵、騎兵五萬人，再次北伐。文武百官都到南州餞行，京師傾城而出。北伐大軍進駐湖陸，進攻並活捉了慕容日韋的部將慕容忠，再進駐到金鄉。當時天大旱，水道不通，就在钜野開鑿三百餘裏的水道來通船運輸，船程從清水通到黃河。慕容日韋的部將慕容垂、傅末波等率軍八萬抵抗桓溫，在林渚大戰。桓溫打敗了他們，隨之到達枋頭。先派袁真討伐譙、梁，並開通石門來通船運輸。袁真討伐譙、梁都成功了，但不能開通石門，於是軍糧竭盡。桓溫燒船徒步撤退，從東燕出倉垣，經過陳留，途中鑿井而飲，行軍七百餘裏。慕容垂帶八千騎兵追擊，在襄邑大戰，桓溫軍被打敗，戰死三萬餘人。桓溫深以為恥，歸罪於袁真，並上表廢袁真為庶人。袁真怨恨桓溫誣陷自己，便占據壽陽以求自保，並暗地裏與苻堅、慕容日韋勾結。
簡文帝派侍中羅含在山陽拿牛肉和酒犒勞桓溫將士，派會稽王司馬昱在塗中與桓溫相會，下詔封桓溫世子給事桓熙為征虜將軍、豫州刺史、假節。南康公主死時，又下詔贈布千匹、錢百萬，桓溫推謝不受。桓溫又陳請讓桓熙停官三年，而且桓熙年少不宜使他任副職，朝廷下詔不許。征調揚州人築廣陵城，然後移鎮廣陵。當時，桓溫大興徭役為時已久，加之疾疫流行，死人幾乎過半，百姓怨歎不已。袁真病死，部將朱輔擁立他的兒子袁瑾襲位。慕容日韋、苻堅都派軍支援袁瑾，桓溫派督護竺瑤、矯陽之等聯合水軍，一齊迎擊他們。當時，慕容日韋的援軍已到，竺瑤等在武丘同他接戰，打敗了援軍。桓溫率二萬人又從廣陵到達，袁瑾環城固守，桓溫築長圍牆實施包圍。苻堅便派部將王鑒、張蠔等率軍來援救，屯兵在洛澗，先派出五千精銳騎兵駐軍在淝水北岸。桓溫派兄弟桓伊以及弟子石虔等迎擊，大敗王鑒等，袁瑾部隊也隨之崩潰。桓溫活捉了袁瑾和他宗族數十人以及朱輔，一起送往京師斬首，袁瑾所侍養的數百流民全被活埋，並把他的妻子兒女賞給了將士。桓溫因為有戰功，詔令加班劍十人。在路旁駐地犒勞三軍，文武官員論功行賞，各有差別。
桓溫自負才力超群，早就心懷不軌，企圖先在北方立功，歸來後再受九錫之賞。不料遭受挫折，名聲實力陡然大減，於是參軍郗超進獻廢立之計，桓溫便廢掉哀帝擁立簡文帝。簡文帝詔令桓溫依諸葛亮的例子，帶著百人儀仗隊入殿，賞錢五千萬、絹兩萬匹、布十萬匹。桓溫大肆廢除、改調朝官，殺了庾倩、殷涓、曹秀等。當時，桓溫威勢顯赫，侍中謝安見了老遠就拜揖。桓溫吃驚地說：“安石，你何苦這樣？”謝安說：“從來沒有君拜於前，臣拜於後的。”當時桓溫生有腳疾，簡文帝詔令乘車上朝，見麵之後，想陳述自己進行廢立的本意，簡文帝淚流滿麵，桓溫驚恐得沒說成一句話就出來了。
起初，元、明二帝時期，郭璞預言說：“國君不是沒有後代，而是兄弟禪位。”說是成帝有兒子，卻將把皇位傳給弟弟。又說：“有人姓李，兒專征戰。譬如車軸，脫在一麵。”“兒”者，“子”也；“李”字去掉“子”便是“木”字；“車”字去軸“|”便是“亙”字，這兩個字相合就是“桓”字。又說：“爾來，爾來，河內大縣。”“爾來”說是自爾以來為元始之意，桓溫的字便是元子；“河內大縣”是指“溫”。成、康二帝駕崩之後，桓姓勢力開始擴大，所以連作兩次預言。又說：“賴子之薨，延我國祚。痛子之損，皇運其暮。”這裏的二子，指的便是元子、司馬道子。桓溫誌在篡位，大事未成就死了，這是國家的幸運。會稽王司馬道子雖然是首先擾亂晉國，但是他的死是晉國衰亡的根由之一，所以說讓人哀痛。
桓溫又回到白石，上疏請求歸姑孰。詔令說：“天地結合，生成萬物；二人同心，便無需考慮各自的利益。古代聖王全仰仗忠臣輔佐，姬旦德布四方，周朝便因此興隆；伊尹師法皇天，商朝便得到文明教化。大司馬賢德聖明，光大深遠，上合天意，才華橫溢，肩負國家重任，忠心輔助我一人，功德超過霍光，道德永存後世。現在晉封你做丞相，保留原大司馬一職，請你留在京都，鎮守社稷。”桓溫決意推辭，仍然請求回歸姑孰。簡文帝又派侍中王坦之征召桓溫入朝為相，並增封邑萬戶，又被拒辭。下詔因西府經袁真軍敗事故，軍用不足，撥給世子桓熙布三萬匹、米六萬斛，再封桓弟為給事中。
後來簡文帝病重，詔令桓溫說：“我將不久於人世，足下速來，希望能夠相見。快來，快來！”於是一天一夜，連發四道詔書。桓溫上疏說：“聖上身體不和，已經有多日了，我得知以後誠惶誠恐，無所寄托衷情。生死盛衰是人生常理，提前防備才不會產生遺害，因此，漢高祖臥床後，呂後便前去探問誰可作相，孝武帝病重，霍光便去詢問誰可繼位。不顧傷心嗚咽去詢問身後大事，這是不顧小節、心存大局的表現。現在皇子幼稚，可是朝賢們賞識讚歎的隻是謝安、王坦之，他們的才識智能也都為聖上賞識。內輔幼君，外禦強寇，這是當前麵臨的嚴峻的問題，也是群臣所憂懼的，然而事情也隻能這樣。陛下應該明確授意，讓群臣知道自己寄望何人，這樣，謝安等人就會奉命竭力效忠，於公於私都有好處，至於老臣桓溫，身兼大將軍和宰相，更蒙受聖上垂恩，但老邁疾病，怕也不會長久，值不得您托以重任。”疏表還未等到奏上，簡文帝便駕崩了，遺詔把家事、國事一並轉托給桓溫，依諸葛武侯、王丞相輔佐幼主的舊製。桓溫起初希望簡文帝臨終把帝位禪讓給自己，不日就能像周公旦一樣臨朝攝政。事情不符合他的願望，因此很是怨憤，給兄弟桓衝寫信說：“遺詔隻不過讓我依武侯、王公輔佐幼主的舊例罷了。王、謝二家身居要位，每天讓人憤憤難平。”
到孝武帝繼位時，下詔說：“先帝敕命說，‘侍大將軍如侍吾’，在下命令答表時，用語要恭敬。”又詔令說：“大司馬是社稷的希望所在，先帝把家事、國事托付給他，以後內外大事就由桓公決斷。”又派謝安征召桓溫入朝輔國，加賜前部羽葆鼓吹，帶劍武士六十人，桓溫執意不受。等到桓溫入朝拜祭先帝陵時，又下詔說：“桓公功高望重，教誨保護朕身，因身染風寒疾病，在陵墓不必行敬拜之禮。”又命令尚書謝安等人在新亭迎接，朝中百官在大道兩側拜迎。當時已享有聲望的人都恐懼失色，有人說桓溫要乘此機會殺王、謝二家，因此朝廷內外恐懼。桓溫到後，帶著盧悚入宮，把尚書陸始逮捕後交給廷尉，責罰他怠慢的罪過。於是，去拜祭高平陵，左右親信發覺他神色異常，上車之後，他對隨從說：“先帝剛才顯靈了。”卻不說先帝說過什麽，所以眾人無人知道究竟，隻見到他將要拜揖時連說“臣不敢”而已。又向左右問起殷涓的形狀，回答的人說身體肥短，桓溫說：“剛才也看見他在先帝身邊。”起初，殷浩被桓溫廢除而死，殷涓很有骨氣節操，再不拜訪攀附桓溫，卻同武陵王司馬..交遊，因此引起了桓溫疑心而被殺，但桓溫始終不認識其人。至此，也見殷涓變成鬼祟，一驚而病。總共在京停留十四天，然後回到姑孰，隨之臥病不起。暗示朝廷給自己加九錫，並多次催促。謝安、王坦之聽說他病加重了，便秘密拖延這事。九錫詔書還未寫成，人已死去，終年六十二歲。皇太後和皇帝親臨朝堂三天，下詔賜九命兗冕之服，又賜一套朝服，衣一襲，還有：東園秘器，錢二百萬，布二千匹，蠟五百斤，以供喪事之用。等到下葬時，又以太宰安平獻王司馬孚、漢大將軍霍光當年的舊製，賜九旒鸞輅，黃屋左毒縣，鍂車京車，挽歌二部，羽葆鼓吹，帶劍武士百人，又在前郡公封邑的基礎上增封七千五百戶，土地方圓三百裏，賜錢五千萬，絹兩萬匹，布十萬匹，並追贈丞相。
起初，桓衝詢問桓溫拿謝安、王坦之怎麽辦，桓溫說：“你們處理不了他們。”桓溫知道自己在時他們不敢亂來，殺害他們又於桓衝等人無益，同時更失民望，所以停止了謀害謝、王的事。
桓溫有六個兒子：桓熙、桓濟、桓歆、桓..、桓偉、桓玄。桓熙字伯道，初為世子，後來因為才能低下，便讓叔父桓衝領導眾人。等到桓溫病重，桓熙與叔父桓礻必陰謀殺死桓衝，桓衝知道後，將他們遷徙到長沙。桓濟字仲道，與桓熙是同黨，一起遷往長沙。桓歆字叔道，賜爵臨賀公。桓..最愚蠢，分不清小麥、大豆。桓偉字幼道，平厚篤實，居守藩鎮時深受人民愛戴懷念。多次持節出使，督秦、益、荊、寧、梁五州諸軍事，安西將軍，領南蠻校尉、荊州刺史、西昌侯，贈驃騎將軍、開府儀同三司。桓玄繼承了桓溫的爵位，另外有傳。
桓溫為人豪邁爽朗，有雄風高節，姿貌奇偉，臉上有七顆星印。年少時同沛國劉忄炎友善，劉忄炎曾稱讚他說：“桓溫眼睛像紫石棱，須發如刺蝟毛，是僅次於孫仲謀、晉宣王一類的人物。”被選為南康長公主的夫婿，拜為附馬都尉，襲萬寧男爵位，授琅王牙太守，屢遷至徐州刺史。
桓溫同庾翼友善，經常在一起相約要安定天下，匡國濟民。庾翼曾經對晉明帝推薦說：“桓溫從小就有雄才大略，希望陛下不要把他當作平常人看待，也不要當作平常的女婿，應當像周宣王對方叔、召伯那樣，委以複興重任，讓他弘揚大道、匡濟時局，完成艱難事業。”庾翼死後，明帝便提拔桓溫為都督荊梁四州諸軍事、安西將軍、荊州刺史、領護南蠻校尉、假節。
當時蜀主李勢已經衰微，桓溫立誌滅蜀建立功勳。永和二年(346)，率軍西征。當時康獻太後臨朝聽政，桓溫準備完畢後，呈上奏疏就出發了。朝廷因為蜀地險遠，而桓溫的兵馬又少，加之深入敵境，都很擔憂。從前，諸葛亮在魚腹平沙上造有八陣圖，把石頭壘成八行，每行之間距離二丈。桓溫看見後，說：“這是常山蛇的形狀。”軍中文武百官全都認不出來。等到大軍駐紮彭模後，便命參軍周楚、孫盛守輜重，自己帶領步兵直逼成都。李勢派叔父李福和從兄李權等進攻彭模，周楚等人抵禦他們，李福敗退逃走。桓溫再次進攻李權，三戰三捷，賊眾潰散，從小路逃回成都。李勢於是全軍出動同桓溫在笮橋決戰，參軍龔護戰死，軍心恐懼，打算後退，可是鼓吏卻把撤退鼓敲成了進攻鼓，於是又進攻，李勢全軍大敗。桓溫乘勝追擊，火燒了小城，李勢連夜後退九十裏，到了晉壽葭萌城。李勢的部將鄧嵩、昝堅勸他投降，於是李勢就雙手反綁，抬著棺材前來投降請罪。桓溫在蜀地停留一月，推舉賢才，獎勵善行，偽尚書仆射王誓、中書監王瑜、鎮東將軍鄧定、散騎常侍常琚等，都是蜀地的良才，一起任命他們為參軍，百姓都心悅誠服。大軍還未撤回，王誓、鄧定、隗文等又反叛，桓溫又討伐平定了他們。整軍旅回到江陵，晉升為征西大將軍、開府，封為臨賀郡公。
石季龍死後，桓溫想率軍北征，首先上書提請朝廷討論水路、陸路誰更宜適，很久沒有回音。桓溫當時已知道朝廷倚仗著殷浩等人與自己抗衡，他很氣憤，但素來又與殷浩相知，所以並不害怕他們。因為國家沒有其他禍亂，他們之間才僵持了一年多，雖然有君臣之禮，實際上也隻不過是相互敷衍羈絆而已，八州士眾財物賦稅，幾乎不為朝廷所用。桓溫申明要北伐，上表剛奏朝廷，大軍就出發了。順流而下，進到武昌，軍隊有四、五萬之多。殷浩擔心被桓溫廢除，準備謀劃回避，卻又想打著騶虞幡讓桓溫停止進軍。一時間朝廷內外議論紛紛，人情震驚。簡文帝當時做撫軍，寫信給桓溫申明社稷大計，解釋互相懷疑的原因，桓溫當即回軍還鎮，向皇帝上疏說：
“我近期親自率領所統轄的部隊，想北上掃平趙魏，軍隊到達武昌，得到了撫軍大將軍、會稽王司馬昱的書信，說是目前社會上是非紛紜，疑惑叢生，信中談到形勢危急，令人憂及社稷的安危。靜心思索，讓人驚愕不已，不解懷疑產生的原因。孤獨無助，如沉深淵。我以魯鈍之材，肩負重任，雖然無與此相稱的才能，但職責是平定禍亂。如今，國恥未雪，寇仇未滅，幸好遇上開明泰世，敵人又有機可乘，就是有誌匹夫，尚且心懷憤慨，我又如何忍心而坐觀國家的禍敗呢！所以，揮戈奔馳，不敢安歇，先後上表陳情，到今天已一年多了。坦蕩忠誠，公私可察，哪裏又有絲毫差錯，竟招來如此猜忌？這不正是奸佞之徒心懷恐懼、搬弄是非、惑亂朝政的伎倆嗎？
“從前樂毅竭誠事燕，結果垂涕出奔；霍光盡忠於漢，結果受上官桀的誣告。諂言詆毀高行，奸邪敗壞美德，這是曆代關係社稷存亡的禍患。如今天子年輕，太後陛下以聖明賢淑之德，謙恭任賢，將國家大事托付給群臣，朝中群賢畢集，德信布於遠方。再說，我家世代蒙受殊恩，服侍三朝，既不是來自異邦的客卿，又不像韓信、彭越有稱王裂土的野心，可是，離間讒毀我們的流言卻流布人口，傳遍四方，這就是古代聖賢蒙冤悲歎於從前、而我也憂懼於眼前的原因。如今寇賊冰消雲散，大事接近完成，晉朝的北方遺民正鵠立南望，效忠王室的人都慷慨奔赴道路，元凶的末日近在旦夕，而一些人橫加指責，無中生有，羅織罪名，使行將滅亡的賊寇得以蘇生喘息，這是最讓人痛心疾首、悲傷感歎的。我雖然心中所想的隻有公眾，所盡忠的是國家，可是外敵還未消滅，內弊卻接連產生，這便是我原本想致力國家、有所抱負的真正原因。”
朝廷升遷他做太尉，執意推讓不受。
當時殷浩到洛陽修複皇室陵園，時過數年，屢戰屢敗，器械都耗費殆盡。桓溫又進督司州，借著朝野怨情，奏請廢除殷浩。從此，內外大權集於桓溫一身。桓溫於是統領步兵騎兵四萬，從江陵出發，水軍從襄陽進入均口，到南鄉，步行到淅川，再向關中征討，命令梁州刺史司馬勳從子午道出兵。另一支軍隊進攻上洛，俘獲了苻健、荊州刺史郭敬，又攻破了青泥。苻健派兒子苻生、兄弟苻雄率屬下數萬人，屯兵..柳、愁思土追抵抗桓溫，不久就發生大戰，苻生親自衝鋒陷陣，殺死桓溫部將應誕、劉泓，士卒死傷數千。桓溫軍奮力作戰，苻生軍才潰敗。苻雄又同將軍桓衝在白鹿原交戰，又被桓衝打敗。苻雄於是奔襲司馬勳，司馬勳退駐女媧堡。桓溫進軍到霸上，苻雄率五千人挖深溝自衛。當地居民都安居如常不停作業，拿著牛肉和酒在大路上迎接桓溫的十有八九，年邁的老人感動得流著熱淚說：“沒料到今日又見到了官軍！”起初，桓溫想依靠麥子成熟，取來作為軍糧，可苻健邦除麥苗，實行清野，軍糧沒有著落，便帶著三千多名百姓撤回。明帝派侍中黃門在襄陽慰勞了大軍。
起初，桓溫以為自己的雄姿氣概和宣帝、劉琨屬於一類，有人拿他同王敦相比，他很是憤憤不平。等到這次北征回來，在北方尋到了一個手腳靈巧的老婢女，走訪她，說是劉琨的婢女，一見到桓溫，便潸然流淚。桓溫問她緣故，回答說：“主公很像劉司空。”桓溫大喜。到外麵整理衣冠後，又叫來老婢女問，老婢女說：“臉很像，可惜太薄；眼睛很像，可惜太小；胡須很像，可惜太紅；形體很像，可惜太短；聲音很像，可惜太柔弱。”桓溫於是取帽解帶，酣然昏睡，不高興了好幾天。
母親孔氏死了，他上疏請求解除官職，想到宛陵送葬，詔令不準。朝廷贈他母親為臨賀太夫人印綬，諡號敬，並派侍中吊祭，讓謁者監護喪事，不到一月時間，使者到達八次，華麗的官車在路上前後相望。桓溫葬罷母親後開始視事，想修複園陵，移都到洛陽，奏表上了十餘次，朝廷不許。晉升桓溫為征討大將軍，都督司、冀二州諸軍事，專門負責征討事宜。
桓溫派督護高武占據魯陽，輔國將軍戴施屯兵黃河上，率領水軍逼近洛陽許昌，認為譙梁水道已通，請徐、豫二州兵馬順著淮水、泗水進入黃河。桓溫從江陵北伐，行經金城，看見自己年輕時栽種的柳樹都已十圍了，感歎地說：“樹尚且如此，人哪能不老！”手握枝條，淚流滿麵。於是渡過淮河、泗水，踏入北方境內。同諸僚屬登上平乘樓，放眼遠眺中原，感慨地說：“致使神州淪陷，百年間變成廢墟，王夷甫等人不能不負責任！”袁宏說：“天運有興有廢，哪裏就是諸人的過失！”桓溫變色動容對四座說：“聽說劉景升有條千斤重的大牛，咀嚼豆子多於常牛十倍，可負重行遠，卻不如一條瘦牛，魏武帝進入荊州後，把它殺了犒勞軍士。”話的意思是以大牛比況袁宏的，座中諸人聽了都大驚失色。大軍駐紮伊水，姚襄在伊水北屯兵，據水而戰。桓溫讓軍隊結隊向前，親自披甲，督促其弟桓衝和諸將奮勇進擊，姚襄大敗，自相殘殺，死者數千人，越過北芒向西逃走，沒被追上，這才得以逃奔到平陽。桓溫大軍駐紮在過去的太極殿前，不久又轉移到金墉城，並拜祭了諸先帝陵墓，修複了被毀壞的陵墓，同時設置了陵園令。隨即班師回朝，帶著降賊周城，並把歸附的三千戶人家安置在長江漢水之間。派遣西陽太守黃..從黃城出擊，討伐蠻賊文廬等部，又派遣江夏相劉岵、義陽太守胡驥討伐妖賊李弘，都大獲全勝，把敵賊的首級傳到了京都。桓溫回師之後，司、豫、青、兗各州又陷入敵手。升平年間(357～362)，改封為南郡公，降臨賀郡公為縣公，把臨賀郡公封給次子桓濟。
隆和初年(362)，敵寇進逼河南，太守戴施出奔，冠軍將軍陳..告急，桓溫派竟陵太守鄧遐率三千人援助陳..，並想還都洛陽，向皇帝上疏請求(疏文略)，朝廷詔令說：“從前的喪亂，恍惚間已經曆了六十餘年，如今戎狄蠻族繼續肆意施暴，眷戀西望，滿懷悲歎！得知你想親率三軍，掃蕩敵寇，收回中原，光複舊京，假若不是舍身忘我報國，誰能這樣作呢！鎊方麵的指揮謀劃，一並托付給你了。隻是北方一處荒蕪破敗，處處都得辛苦經營，尤其在開始時，更是舉步維艱，這都是值得憂慮的。”於是改授桓溫都督司、並、冀三州，因為交州、廣州遼遠，撤消了都督，桓溫上表推辭。朝廷又加封他侍中、大司馬、都督中外諸軍事和假黃鉞。
桓溫以已經都督朝廷內外，不宜遠出為理由，又上疏陳請應該立即執行的七件事：其一，當前朋黨興盛、私議沸騰，應該杜絕抑製浮言讒語，鏟除它得以滋生的土壤。其二，人口稀少，趕不上漢朝的一郡，應該並官減職，使官吏長期穩定。其三，國家的行政機製不能停止和廢除，常務文書案件的落實，要限製時日。其四，應該明確長幼之禮，獎勵忠實、公正的官吏。其五，褒獎懲罰，應該和事實相稱。其六，應該繼承遵守古製，弘揚學業。其七，應該選拔設置官吏，編纂。有司都一一奏報並分頭施行。不久，又加封溫桓羽葆鼓吹，並替他設置左右長史、司馬、從事中郎四人。他接受了羽葆鼓吹，其餘的都推辭了。不久，又率水軍進駐合肥。朝中又加封他揚州牧、錄尚書事，派侍中顏旄去宣讀聖旨，召他回京參與政事。桓溫上疏陳說，以四方未定為理由，不願回京，請求容他在外鎮守，積儲力量，待機北伐，成就光複大事(疏文略)。朝廷詔令不許，並再次征召他。桓溫到了赭圻，朝廷下詔讓尚書車灌製止他，桓溫於是駐軍赭圻，執意推讓朝廷任職，遙領揚州牧。時值鮮卑進攻洛陽，陳..出奔，當時簡文帝輔政，到洌州同桓溫相會，商議征討事宜，桓溫移兵鎮守姑孰。碰上哀帝駕崩，事情便不了了之。
桓溫生性儉樸，每頓隻吃七枚幹茶果而已。可是卻憑恃雄豪在朝廷專權，窺伺皇位，有非分之想。有一次他躺著對親信說：“這樣寂寞無為，將被文帝司馬昭、景帝司馬師所笑。”眾人都不敢對答。一會兒又撫著枕頭坐起來說：“既然不能流芳後世，難道就不能遺臭萬年嗎？”一次經過王敦的墓邊，他望著墓說：“真是能幹的人！真是能幹的人！”他的心跡就是這樣。當時有個遠道而來的比丘尼，傳說很有道術，她在另外的房間洗澡，桓溫偷看她。隻見比丘尼全身赤裸，先用刀剖腹，再砍斷雙腳。洗罷出來，桓溫向她問吉凶，比丘尼說：“主公如果作天子，也像剛看到的一樣。”
太和四年(370)，又上疏請求舉國北伐。平北將軍郗忄音因為疾病免官，又派桓溫以平北將軍、徐兗二州刺史的身份，率領兄弟南中郎桓衝、西中郎袁真和步兵、騎兵五萬人，再次北伐。文武百官都到南州餞行，京師傾城而出。北伐大軍進駐湖陸，進攻並活捉了慕容日韋的部將慕容忠，再進駐到金鄉。當時天大旱，水道不通，就在钜野開鑿三百餘裏的水道來通船運輸，船程從清水通到黃河。慕容日韋的部將慕容垂、傅末波等率軍八萬抵抗桓溫，在林渚大戰。桓溫打敗了他們，隨之到達枋頭。先派袁真討伐譙、梁，並開通石門來通船運輸。袁真討伐譙、梁都成功了，但不能開通石門，於是軍糧竭盡。桓溫燒船徒步撤退，從東燕出倉垣，經過陳留，途中鑿井而飲，行軍七百餘裏。慕容垂帶八千騎兵追擊，在襄邑大戰，桓溫軍被打敗，戰死三萬餘人。桓溫深以為恥，歸罪於袁真，並上表廢袁真為庶人。袁真怨恨桓溫誣陷自己，便占據壽陽以求自保，並暗地裏與苻堅、慕容日韋勾結。
簡文帝派侍中羅含在山陽拿牛肉和酒犒勞桓溫將士，派會稽王司馬昱在塗中與桓溫相會，下詔封桓溫世子給事桓熙為征虜將軍、豫州刺史、假節。南康公主死時，又下詔贈布千匹、錢百萬，桓溫推謝不受。桓溫又陳請讓桓熙停官三年，而且桓熙年少不宜使他任副職，朝廷下詔不許。征調揚州人築廣陵城，然後移鎮廣陵。當時，桓溫大興徭役為時已久，加之疾疫流行，死人幾乎過半，百姓怨歎不已。袁真病死，部將朱輔擁立他的兒子袁瑾襲位。慕容日韋、苻堅都派軍支援袁瑾，桓溫派督護竺瑤、矯陽之等聯合水軍，一齊迎擊他們。當時，慕容日韋的援軍已到，竺瑤等在武丘同他接戰，打敗了援軍。桓溫率二萬人又從廣陵到達，袁瑾環城固守，桓溫築長圍牆實施包圍。苻堅便派部將王鑒、張蠔等率軍來援救，屯兵在洛澗，先派出五千精銳騎兵駐軍在淝水北岸。桓溫派兄弟桓伊以及弟子石虔等迎擊，大敗王鑒等，袁瑾部隊也隨之崩潰。桓溫活捉了袁瑾和他宗族數十人以及朱輔，一起送往京師斬首，袁瑾所侍養的數百流民全被活埋，並把他的妻子兒女賞給了將士。桓溫因為有戰功，詔令加班劍十人。在路旁駐地犒勞三軍，文武官員論功行賞，各有差別。
桓溫自負才力超群，早就心懷不軌，企圖先在北方立功，歸來後再受九錫之賞。不料遭受挫折，名聲實力陡然大減，於是參軍郗超進獻廢立之計，桓溫便廢掉哀帝擁立簡文帝。簡文帝詔令桓溫依諸葛亮的例子，帶著百人儀仗隊入殿，賞錢五千萬、絹兩萬匹、布十萬匹。桓溫大肆廢除、改調朝官，殺了庾倩、殷涓、曹秀等。當時，桓溫威勢顯赫，侍中謝安見了老遠就拜揖。桓溫吃驚地說：“安石，你何苦這樣？”謝安說：“從來沒有君拜於前，臣拜於後的。”當時桓溫生有腳疾，簡文帝詔令乘車上朝，見麵之後，想陳述自己進行廢立的本意，簡文帝淚流滿麵，桓溫驚恐得沒說成一句話就出來了。
起初，元、明二帝時期，郭璞預言說：“國君不是沒有後代，而是兄弟禪位。”說是成帝有兒子，卻將把皇位傳給弟弟。又說：“有人姓李，兒專征戰。譬如車軸，脫在一麵。”“兒”者，“子”也；“李”字去掉“子”便是“木”字；“車”字去軸“|”便是“亙”字，這兩個字相合就是“桓”字。又說：“爾來，爾來，河內大縣。”“爾來”說是自爾以來為元始之意，桓溫的字便是元子；“河內大縣”是指“溫”。成、康二帝駕崩之後，桓姓勢力開始擴大，所以連作兩次預言。又說：“賴子之薨，延我國祚。痛子之損，皇運其暮。”這裏的二子，指的便是元子、司馬道子。桓溫誌在篡位，大事未成就死了，這是國家的幸運。會稽王司馬道子雖然是首先擾亂晉國，但是他的死是晉國衰亡的根由之一，所以說讓人哀痛。
桓溫又回到白石，上疏請求歸姑孰。詔令說：“天地結合，生成萬物；二人同心，便無需考慮各自的利益。古代聖王全仰仗忠臣輔佐，姬旦德布四方，周朝便因此興隆；伊尹師法皇天，商朝便得到文明教化。大司馬賢德聖明，光大深遠，上合天意，才華橫溢，肩負國家重任，忠心輔助我一人，功德超過霍光，道德永存後世。現在晉封你做丞相，保留原大司馬一職，請你留在京都，鎮守社稷。”桓溫決意推辭，仍然請求回歸姑孰。簡文帝又派侍中王坦之征召桓溫入朝為相，並增封邑萬戶，又被拒辭。下詔因西府經袁真軍敗事故，軍用不足，撥給世子桓熙布三萬匹、米六萬斛，再封桓弟為給事中。
後來簡文帝病重，詔令桓溫說：“我將不久於人世，足下速來，希望能夠相見。快來，快來！”於是一天一夜，連發四道詔書。桓溫上疏說：“聖上身體不和，已經有多日了，我得知以後誠惶誠恐，無所寄托衷情。生死盛衰是人生常理，提前防備才不會產生遺害，因此，漢高祖臥床後，呂後便前去探問誰可作相，孝武帝病重，霍光便去詢問誰可繼位。不顧傷心嗚咽去詢問身後大事，這是不顧小節、心存大局的表現。現在皇子幼稚，可是朝賢們賞識讚歎的隻是謝安、王坦之，他們的才識智能也都為聖上賞識。內輔幼君，外禦強寇，這是當前麵臨的嚴峻的問題，也是群臣所憂懼的，然而事情也隻能這樣。陛下應該明確授意，讓群臣知道自己寄望何人，這樣，謝安等人就會奉命竭力效忠，於公於私都有好處，至於老臣桓溫，身兼大將軍和宰相，更蒙受聖上垂恩，但老邁疾病，怕也不會長久，值不得您托以重任。”疏表還未等到奏上，簡文帝便駕崩了，遺詔把家事、國事一並轉托給桓溫，依諸葛武侯、王丞相輔佐幼主的舊製。桓溫起初希望簡文帝臨終把帝位禪讓給自己，不日就能像周公旦一樣臨朝攝政。事情不符合他的願望，因此很是怨憤，給兄弟桓衝寫信說：“遺詔隻不過讓我依武侯、王公輔佐幼主的舊例罷了。王、謝二家身居要位，每天讓人憤憤難平。”
到孝武帝繼位時，下詔說：“先帝敕命說，‘侍大將軍如侍吾’，在下命令答表時，用語要恭敬。”又詔令說：“大司馬是社稷的希望所在，先帝把家事、國事托付給他，以後內外大事就由桓公決斷。”又派謝安征召桓溫入朝輔國，加賜前部羽葆鼓吹，帶劍武士六十人，桓溫執意不受。等到桓溫入朝拜祭先帝陵時，又下詔說：“桓公功高望重，教誨保護朕身，因身染風寒疾病，在陵墓不必行敬拜之禮。”又命令尚書謝安等人在新亭迎接，朝中百官在大道兩側拜迎。當時已享有聲望的人都恐懼失色，有人說桓溫要乘此機會殺王、謝二家，因此朝廷內外恐懼。桓溫到後，帶著盧悚入宮，把尚書陸始逮捕後交給廷尉，責罰他怠慢的罪過。於是，去拜祭高平陵，左右親信發覺他神色異常，上車之後，他對隨從說：“先帝剛才顯靈了。”卻不說先帝說過什麽，所以眾人無人知道究竟，隻見到他將要拜揖時連說“臣不敢”而已。又向左右問起殷涓的形狀，回答的人說身體肥短，桓溫說：“剛才也看見他在先帝身邊。”起初，殷浩被桓溫廢除而死，殷涓很有骨氣節操，再不拜訪攀附桓溫，卻同武陵王司馬..交遊，因此引起了桓溫疑心而被殺，但桓溫始終不認識其人。至此，也見殷涓變成鬼祟，一驚而病。總共在京停留十四天，然後回到姑孰，隨之臥病不起。暗示朝廷給自己加九錫，並多次催促。謝安、王坦之聽說他病加重了，便秘密拖延這事。九錫詔書還未寫成，人已死去，終年六十二歲。皇太後和皇帝親臨朝堂三天，下詔賜九命兗冕之服，又賜一套朝服，衣一襲，還有：東園秘器，錢二百萬，布二千匹，蠟五百斤，以供喪事之用。等到下葬時，又以太宰安平獻王司馬孚、漢大將軍霍光當年的舊製，賜九旒鸞輅，黃屋左毒縣，鍂車京車，挽歌二部，羽葆鼓吹，帶劍武士百人，又在前郡公封邑的基礎上增封七千五百戶，土地方圓三百裏，賜錢五千萬，絹兩萬匹，布十萬匹，並追贈丞相。
起初，桓衝詢問桓溫拿謝安、王坦之怎麽辦，桓溫說：“你們處理不了他們。”桓溫知道自己在時他們不敢亂來，殺害他們又於桓衝等人無益，同時更失民望，所以停止了謀害謝、王的事。
桓溫有六個兒子：桓熙、桓濟、桓歆、桓..、桓偉、桓玄。桓熙字伯道，初為世子，後來因為才能低下，便讓叔父桓衝領導眾人。等到桓溫病重，桓熙與叔父桓礻必陰謀殺死桓衝，桓衝知道後，將他們遷徙到長沙。桓濟字仲道，與桓熙是同黨，一起遷往長沙。桓歆字叔道，賜爵臨賀公。桓..最愚蠢，分不清小麥、大豆。桓偉字幼道，平厚篤實，居守藩鎮時深受人民愛戴懷念。多次持節出使，督秦、益、荊、寧、梁五州諸軍事，安西將軍，領南蠻校尉、荊州刺史、西昌侯，贈驃騎將軍、開府儀同三司。桓玄繼承了桓溫的爵位，另外有傳。