進入內閣以後，溫體仁並沒有就此滿足，他的目光又落在內閣首輔的寶座上，而當時的首輔便是將他引入內閣的周延儒。為了扳倒周，溫體仁開始培養自己的勢力，他先是讓自己的同鄉閔洪學當了吏部尚書，又將禦史高捷、侍郎唐世濟、副都禦史張永光等人收為心腹，再暗中支持太監王坤、給事中陳贊化彈劾周延儒，最終使周延儒免職回鄉。崇禎六年（1633年），溫體仁終於坐上了首輔的寶座，而且當了整整五年首輔，成為崇禎朝入閣時間最長、同時也是最受崇禎皇帝寵信的閣臣。
對於溫體仁如何能長期獲得崇禎皇帝的信任，一種觀點認為，是因為溫體仁善於揣摩崇禎皇帝的心意，逢迎有術。《玉堂薈記》即稱，溫體仁之所以能在位時間最久，關鍵是他“主於逢迎”。年輕的崇禎皇帝是一個虛榮心很強又十分剛愎自用的人，隻對合乎自己想法的意見感興趣，而不願聽不同意見。大學士劉鴻訓隻不過在崇禎皇帝即位之初說了一句“主上畢竟是沖主”，也就是說他年紀還輕，崇禎皇帝便深為銜恨，一心想將他置於死地，隻是因為眾大臣的力救，劉鴻訓才保住了一條命，最終落得個充軍邊州的下場。既然崇禎皇帝喜歡大臣奉迎，便給了善於逢迎的溫體仁以表現的機會。不過，逢迎也是要講技巧的，不能讓皇帝看出端倪，免得弄巧成拙，而溫體仁正是箇中高手。史載，有一次崇禎皇帝就軍餉事宜向溫體仁徵詢意見，溫體仁很謙遜地回答：“我一直是以文章侍奉皇上，皇上不以為我愚笨，將我提升到內閣高位，其實我是愚笨無知的，隻知道代皇上票擬諭旨時不能欺騙皇上，軍餉之類的軍國大事我全聽皇上的聖明裁決。”崇禎皇帝聽完以後，不僅不認為溫體仁是有意虛偽，反而覺得溫體仁為人“樸忠”，對他大加讚賞。
有人認為，溫體仁能坐穩內閣首輔這麽長時間，與他過人的辦事能力是分不開的。平心而論，作為首輔，如果隻有逢迎的本領，而不能為皇帝排憂解難，也是難以得到皇帝長期寵信的。溫體仁的才幹絕非庸庸碌碌之輩可比。《三垣筆記》稱，溫體仁精明幹練，當時內閣代皇帝起草諭旨時，碰到刑名錢穀一類專業問題，因為頭緒繁雜，其他內閣大學士都是一籌莫展，而溫體仁隻要看一眼便瞭然於胸，從無差錯。溫體仁所表現出來的有權有謀、足以統馭六部的才幹想必崇禎皇帝是十分滿意的。當然，溫體仁的才幹之所以在當時的內閣大學士中顯得如此鶴立雞群，也是他一手經營的結果，他專挑庸才進入內閣，目的之一是可以顯示自己的才幹，二則避免有人爭奪首輔之位。當時京城流傳著這樣一首歌謠：“禮部重開天榜，狀元探花榜眼，有些惶恐。內閣翻成妓院，烏龜王八蔑片，總是遭瘟。”歌謠中的“烏龜王八蔑片”指的便是當時的內閣大學士溫體仁、王應熊、吳宗達。溫體仁是烏程籍歸安人，以烏、歸與烏龜同音；王應熊是巴縣人，取王、巴與王八同音；吳宗達身為閣臣，沒有一點主見，因此被視為幫閑的蔑片。“總是遭瘟”則是表明溫體仁在內閣一手遮天，王應熊、吳宗達都是溫體仁的黨羽。
也有人認為，溫體仁當上首輔後，十分注意扶植親信，黨同伐異，用盡各種手段打擊敢於與他抗衡的正直官員也是他能穩坐閣職的重要原因。事實上，在溫體仁任閣職期間，文震孟的罷官、鄭鄤的被誅，都是溫體仁一手促成的。而且溫體仁剷除異己時十分注意不露痕跡，造成與自己無關的假象。正因為如此，多疑的崇禎皇帝今天懷疑這個大臣是朋黨，明天懷疑那個大臣是朋黨，卻始終相信溫體仁無黨。這也是溫體仁能夠長時期獲得崇禎皇帝寵信的原因，而溫體仁最終下台，也正是因為崇禎皇帝突然發現“體仁有黨”。
溫體仁最終露出馬腳與錢謙益有關，他進入內閣是靠了攻擊錢謙益，而最後被逐出內閣也是因為攻擊錢謙益，這恐怕是溫體仁沒有想到的。
早在崇禎二年（1629年）會推閣臣時，溫體仁與周延儒聯手，將錢謙益趕回常熟老家，“奪官閑住”，然而，盡管錢謙益已經在家閑住了七八年，溫體仁卻仍然不肯放過他，企圖置他於死地。原來，當年會推風波後不久，就有朝中大臣相繼上疏參劾溫體仁。先是禦史毛九華揭發溫體仁居家時倚勢壓人，強買商人木材，此事敗露後，又賄賂閹黨崔呈秀為其解脫罪責，得以免究。杭州魏忠賢祠堂落成，溫體仁大獻媚詩，為魏忠賢歌功頌德。禦史任贊化隨即也上疏告發溫體仁娶娼為妾傷風敗俗，收受賄賂腐化無德，奪人家產傷天害理。見勢不妙的溫體仁利用崇禎皇帝厭惡朝臣結黨的心理，告發毛九華、任贊化都是錢謙益的死黨，才僥倖逃過一劫。溫體仁認定，錢謙益是這次事件的幕後主使，因此一直對他懷恨在心。崇禎十年（1637年），溫體仁派陳履謙收買了常熟縣衙的師爺張漢儒，讓張漢儒出麵誣告錢謙益侵占地方錢糧、出賣生員名額、通番走私等五十八條罪狀，溫體仁隨即擬旨，將錢謙益逮捕入獄。
錢謙益入獄後，心知是溫體仁想置自己於死地，便托人向司禮監太監曹化淳求助。錢謙益曾經為前任司禮監太監王安寫過碑文，而曹化淳又是王安的門下，兩人有些私交。錢謙益入獄後，巡撫張國維、路振飛曾上疏為錢謙益鳴冤，曹化淳也知道錢謙益這次是冤枉的，便答應幫忙營救。溫體仁得知曹化淳插手此事，不想讓曹壞了他的好事，就一麵讓陳履謙編造了錢謙益“款曹擊溫”的匿名揭帖，四處散發，一麵讓王藩出麵誣陷錢謙益出銀四萬兩求助於曹化淳，溫體仁自己則向崇禎密奏，要求辦曹化淳的罪。不料這次弄巧成拙，崇禎皇帝將溫體仁的密奏給曹化淳看了，被激怒的曹化淳當即要求徹查此案。得到崇預皇帝同意後，曹化淳與東廠太監王之心、錦衣衛掌印指揮吳孟明一起突擊審訊陳履謙，陳履謙便將收買張漢儒、王藩，捏造“款曹擊溫”匿名揭帖等事—一招供，並指認溫體仁是幕後指使。看到這一審訊結果，崇禎皇帝如夢初醒，驚呼“體仁有黨！”下令將張漢儒等立枷死。
對於溫體仁如何能長期獲得崇禎皇帝的信任，一種觀點認為，是因為溫體仁善於揣摩崇禎皇帝的心意，逢迎有術。《玉堂薈記》即稱，溫體仁之所以能在位時間最久，關鍵是他“主於逢迎”。年輕的崇禎皇帝是一個虛榮心很強又十分剛愎自用的人，隻對合乎自己想法的意見感興趣，而不願聽不同意見。大學士劉鴻訓隻不過在崇禎皇帝即位之初說了一句“主上畢竟是沖主”，也就是說他年紀還輕，崇禎皇帝便深為銜恨，一心想將他置於死地，隻是因為眾大臣的力救，劉鴻訓才保住了一條命，最終落得個充軍邊州的下場。既然崇禎皇帝喜歡大臣奉迎，便給了善於逢迎的溫體仁以表現的機會。不過，逢迎也是要講技巧的，不能讓皇帝看出端倪，免得弄巧成拙，而溫體仁正是箇中高手。史載，有一次崇禎皇帝就軍餉事宜向溫體仁徵詢意見，溫體仁很謙遜地回答：“我一直是以文章侍奉皇上，皇上不以為我愚笨，將我提升到內閣高位，其實我是愚笨無知的，隻知道代皇上票擬諭旨時不能欺騙皇上，軍餉之類的軍國大事我全聽皇上的聖明裁決。”崇禎皇帝聽完以後，不僅不認為溫體仁是有意虛偽，反而覺得溫體仁為人“樸忠”，對他大加讚賞。
有人認為，溫體仁能坐穩內閣首輔這麽長時間，與他過人的辦事能力是分不開的。平心而論，作為首輔，如果隻有逢迎的本領，而不能為皇帝排憂解難，也是難以得到皇帝長期寵信的。溫體仁的才幹絕非庸庸碌碌之輩可比。《三垣筆記》稱，溫體仁精明幹練，當時內閣代皇帝起草諭旨時，碰到刑名錢穀一類專業問題，因為頭緒繁雜，其他內閣大學士都是一籌莫展，而溫體仁隻要看一眼便瞭然於胸，從無差錯。溫體仁所表現出來的有權有謀、足以統馭六部的才幹想必崇禎皇帝是十分滿意的。當然，溫體仁的才幹之所以在當時的內閣大學士中顯得如此鶴立雞群，也是他一手經營的結果，他專挑庸才進入內閣，目的之一是可以顯示自己的才幹，二則避免有人爭奪首輔之位。當時京城流傳著這樣一首歌謠：“禮部重開天榜，狀元探花榜眼，有些惶恐。內閣翻成妓院，烏龜王八蔑片，總是遭瘟。”歌謠中的“烏龜王八蔑片”指的便是當時的內閣大學士溫體仁、王應熊、吳宗達。溫體仁是烏程籍歸安人，以烏、歸與烏龜同音；王應熊是巴縣人，取王、巴與王八同音；吳宗達身為閣臣，沒有一點主見，因此被視為幫閑的蔑片。“總是遭瘟”則是表明溫體仁在內閣一手遮天，王應熊、吳宗達都是溫體仁的黨羽。
也有人認為，溫體仁當上首輔後，十分注意扶植親信，黨同伐異，用盡各種手段打擊敢於與他抗衡的正直官員也是他能穩坐閣職的重要原因。事實上，在溫體仁任閣職期間，文震孟的罷官、鄭鄤的被誅，都是溫體仁一手促成的。而且溫體仁剷除異己時十分注意不露痕跡，造成與自己無關的假象。正因為如此，多疑的崇禎皇帝今天懷疑這個大臣是朋黨，明天懷疑那個大臣是朋黨，卻始終相信溫體仁無黨。這也是溫體仁能夠長時期獲得崇禎皇帝寵信的原因，而溫體仁最終下台，也正是因為崇禎皇帝突然發現“體仁有黨”。
溫體仁最終露出馬腳與錢謙益有關，他進入內閣是靠了攻擊錢謙益，而最後被逐出內閣也是因為攻擊錢謙益，這恐怕是溫體仁沒有想到的。
早在崇禎二年（1629年）會推閣臣時，溫體仁與周延儒聯手，將錢謙益趕回常熟老家，“奪官閑住”，然而，盡管錢謙益已經在家閑住了七八年，溫體仁卻仍然不肯放過他，企圖置他於死地。原來，當年會推風波後不久，就有朝中大臣相繼上疏參劾溫體仁。先是禦史毛九華揭發溫體仁居家時倚勢壓人，強買商人木材，此事敗露後，又賄賂閹黨崔呈秀為其解脫罪責，得以免究。杭州魏忠賢祠堂落成，溫體仁大獻媚詩，為魏忠賢歌功頌德。禦史任贊化隨即也上疏告發溫體仁娶娼為妾傷風敗俗，收受賄賂腐化無德，奪人家產傷天害理。見勢不妙的溫體仁利用崇禎皇帝厭惡朝臣結黨的心理，告發毛九華、任贊化都是錢謙益的死黨，才僥倖逃過一劫。溫體仁認定，錢謙益是這次事件的幕後主使，因此一直對他懷恨在心。崇禎十年（1637年），溫體仁派陳履謙收買了常熟縣衙的師爺張漢儒，讓張漢儒出麵誣告錢謙益侵占地方錢糧、出賣生員名額、通番走私等五十八條罪狀，溫體仁隨即擬旨，將錢謙益逮捕入獄。
錢謙益入獄後，心知是溫體仁想置自己於死地，便托人向司禮監太監曹化淳求助。錢謙益曾經為前任司禮監太監王安寫過碑文，而曹化淳又是王安的門下，兩人有些私交。錢謙益入獄後，巡撫張國維、路振飛曾上疏為錢謙益鳴冤，曹化淳也知道錢謙益這次是冤枉的，便答應幫忙營救。溫體仁得知曹化淳插手此事，不想讓曹壞了他的好事，就一麵讓陳履謙編造了錢謙益“款曹擊溫”的匿名揭帖，四處散發，一麵讓王藩出麵誣陷錢謙益出銀四萬兩求助於曹化淳，溫體仁自己則向崇禎密奏，要求辦曹化淳的罪。不料這次弄巧成拙，崇禎皇帝將溫體仁的密奏給曹化淳看了，被激怒的曹化淳當即要求徹查此案。得到崇預皇帝同意後，曹化淳與東廠太監王之心、錦衣衛掌印指揮吳孟明一起突擊審訊陳履謙，陳履謙便將收買張漢儒、王藩，捏造“款曹擊溫”匿名揭帖等事—一招供，並指認溫體仁是幕後指使。看到這一審訊結果，崇禎皇帝如夢初醒，驚呼“體仁有黨！”下令將張漢儒等立枷死。