1928年3月，李宗仁被任命為武漢政治分會主席，桂係軍隊被編為國民革命軍第四集團軍，李任總司令，參加蔣介石復職後發動的二次北伐。第四集團軍以白崇禧為前敵總指揮，沿平漢線北上，6月進入北京（後改為北平）。7月，李宗仁出席蔣介石在北平香山孫中山靈前召開的北伐完成祭告典禮，旋又同蔣介石、馮玉祥、閻錫山等討論裁兵問題，通過《軍事整理案》及《編遣部隊之裁遣方法》兩議案。
1929年1月，李宗仁出席蔣介石在南京召開的編遣會議，因裁減北伐各集團軍意見分歧，蔣桂矛盾激化。3月，蔣桂戰爭爆發，李宗仁兵敗，出走香港。11月，國民黨改組派在滬發起“護黨救國運動”，策動地方實力派起兵討蔣，李宗仁被委任為“護黨救國第八路軍總司令”，聯合張發奎攻粵反蔣。1930年2月，李宗仁等桂係將領聯名致電閻錫山擁護其反蔣主張，並派代表赴太原聯絡。4月，閻錫山、馮玉祥、李宗仁分別在太原、潼關、桂平就任“中華民國陸海空軍”總、副司令職。5月中原大戰爆發。6月，張（發奎）桂聯軍派兵參加閻馮討蔣，攻占長沙、嶽陽，武漢震動。7月，北平擴大會議開會，李宗仁列名贊同“成立宣言”。隨著中原大戰閻馮軍事失敗，桂軍亦退回廣西。
1931年5月，陳濟棠、汪精衛聯合各反蔣派係，以胡漢民在南京湯山被蔣介石軟禁為由，再度集會廣州，召集“中國國民黨中央執監委員非常會議”，另立“國民政府”，出現寧粵對立局麵。桂係加入了此次反蔣聯盟，李宗仁出任第四集團軍總司令，寧粵雙方在湖南兵戎相見，由於九一八事變發生，雙方才沒有釀成大規模內戰。幾經周折後，蔣介石被迫於12月再度下野，廣州方麵同意取消“非常會議”及“國民政府”，改設西南執行部和西南政務委員會，李宗仁任國民黨中央監察委員和西南政務委員會委員，與陳濟棠分掌兩廣實權。
1932年初，李宗仁在廣西黨政軍聯席會上發表了抗日反蔣的講話。他說：“現在我們的國賊是獨裁者，故我們要消滅他，才可以抵抗外敵。”1表明他主張先反蔣而後抗日。這是桂係鑑於當時南京國民政府對日不抵抗政策而作出的決定。他們對於蔣介石依靠列強幹涉來阻止日本侵華的做法表示強烈不滿。李宗仁說：“帝國主義者同是壓迫我們的，所不同者經濟侵略與土地吞併而已。我們自己若不振奮起來，保衛國土之完整，必致‘人為刀俎，我為魚肉’……”；“若靠帝國主義起來替我們打抱不平，自己不求振奮圖存，這是很可恥之觀念。所以解除困難要靠自己努力，我們乘第二次世界大戰未降臨以前，要趕緊充分的準備，才不至吃虧，我們的民族才有生存的希望。”1
1932年11月2日，李宗仁在南寧發表《復興中華民族是我們唯一的任務》的演講，指出救亡圖存的方法，最切要的，莫過於訓練民團；辦民團，一麵是在組織民眾訓練民眾，使民眾軍事化，以準備全國總動員，一麵是在灌輸知識給民眾，使大眾的文化水平提高，以促進社會的生產。並希望民國幹訓隊學員“到鄉村去，把政治基礎弄好，以便推而至於一縣，以至於一省、一國，把中華民族復興起來”。2
1936年4月17日，李宗仁在廣州發表“關於中日問題”的談話，闡明了桂係的抗日主張。他指出：“必須發動整個民族的解放戰爭，本寧願全國化為焦土亦不屈從的決心，用大刀闊斧來答覆侵略者。”3這是他第一次提出“焦土抗戰”的口號，顯示了一種不惜犧牲、拚死衛國的精神。他呼籲“中國人民一致團結起來，焦土抗戰，在短期內發動整個抗日戰爭。”4他的講話順應了全國人民的抗日要求，因而受到了國內各界的普遍讚揚。
為了實現抗日主張，李宗仁一麵大力整頓廣西內政與軍備，提出“三自”（自衛、自給、自治）、“三寓”（寓兵於團、寓將於學、寓征於勞）、“建設廣西、復興中國”的政治口號，由李宗仁、白崇禧、黃旭初三巨頭分掌對外政治聯合、對內整訓軍隊、發展省內政治經濟建設事宜，並於1934年前後實現了穩定內部、增加收入、整理軍隊的目標。同年又製定《廣西建設綱領》，準備進一步推進“安內”建設，充實抗日軍事力量。
1936年6月，李宗仁、白崇禧與廣東地方實力派陳濟棠部聯合發動了“兩廣事變”，公開舉起了抗日反蔣大旗。兩廣通電全國，籲請全國黨政軍民各界一致督促中樞領導全國從事抗日，並表示西南方麵已向中央請命，要求“北上抗日，收復失地”；號召“國人一道奮起，與敵殊死作戰”。同時還致電南京政府，宣布兩廣軍改稱為“抗日救國軍”，進軍湖南北上抗日，沿途張貼“反對內戰，一致對外！”“全國抗日勢力聯合起來！”等標語。還組織了抗日請願團，準備北上請願，以壯兩廣聲勢。雖然“兩廣事變”最後在南京政府軟硬兼施之下歸於失敗，但桂係並未因此而改變其抗日立場。
1936年12月，西安事變發生。李宗仁與白崇禧、李濟深聯名通電，提出政治解決事變的五點基本立場：（1）西安事變主張政治解決；（2）統一抗日戰線，立即對日宣戰；（3）反對獨裁政治，確立舉國一致之政府；（4）出動攻擊西安之中央軍，從速開赴綏遠前線；（5）廣西軍一部北上援綏。桂係對西安事變的鮮明主張，對正在觀望中的地方實力派起了積極的影響。
1929年1月，李宗仁出席蔣介石在南京召開的編遣會議，因裁減北伐各集團軍意見分歧，蔣桂矛盾激化。3月，蔣桂戰爭爆發，李宗仁兵敗，出走香港。11月，國民黨改組派在滬發起“護黨救國運動”，策動地方實力派起兵討蔣，李宗仁被委任為“護黨救國第八路軍總司令”，聯合張發奎攻粵反蔣。1930年2月，李宗仁等桂係將領聯名致電閻錫山擁護其反蔣主張，並派代表赴太原聯絡。4月，閻錫山、馮玉祥、李宗仁分別在太原、潼關、桂平就任“中華民國陸海空軍”總、副司令職。5月中原大戰爆發。6月，張（發奎）桂聯軍派兵參加閻馮討蔣，攻占長沙、嶽陽，武漢震動。7月，北平擴大會議開會，李宗仁列名贊同“成立宣言”。隨著中原大戰閻馮軍事失敗，桂軍亦退回廣西。
1931年5月，陳濟棠、汪精衛聯合各反蔣派係，以胡漢民在南京湯山被蔣介石軟禁為由，再度集會廣州，召集“中國國民黨中央執監委員非常會議”，另立“國民政府”，出現寧粵對立局麵。桂係加入了此次反蔣聯盟，李宗仁出任第四集團軍總司令，寧粵雙方在湖南兵戎相見，由於九一八事變發生，雙方才沒有釀成大規模內戰。幾經周折後，蔣介石被迫於12月再度下野，廣州方麵同意取消“非常會議”及“國民政府”，改設西南執行部和西南政務委員會，李宗仁任國民黨中央監察委員和西南政務委員會委員，與陳濟棠分掌兩廣實權。
1932年初，李宗仁在廣西黨政軍聯席會上發表了抗日反蔣的講話。他說：“現在我們的國賊是獨裁者，故我們要消滅他，才可以抵抗外敵。”1表明他主張先反蔣而後抗日。這是桂係鑑於當時南京國民政府對日不抵抗政策而作出的決定。他們對於蔣介石依靠列強幹涉來阻止日本侵華的做法表示強烈不滿。李宗仁說：“帝國主義者同是壓迫我們的，所不同者經濟侵略與土地吞併而已。我們自己若不振奮起來，保衛國土之完整，必致‘人為刀俎，我為魚肉’……”；“若靠帝國主義起來替我們打抱不平，自己不求振奮圖存，這是很可恥之觀念。所以解除困難要靠自己努力，我們乘第二次世界大戰未降臨以前，要趕緊充分的準備，才不至吃虧，我們的民族才有生存的希望。”1
1932年11月2日，李宗仁在南寧發表《復興中華民族是我們唯一的任務》的演講，指出救亡圖存的方法，最切要的，莫過於訓練民團；辦民團，一麵是在組織民眾訓練民眾，使民眾軍事化，以準備全國總動員，一麵是在灌輸知識給民眾，使大眾的文化水平提高，以促進社會的生產。並希望民國幹訓隊學員“到鄉村去，把政治基礎弄好，以便推而至於一縣，以至於一省、一國，把中華民族復興起來”。2
1936年4月17日，李宗仁在廣州發表“關於中日問題”的談話，闡明了桂係的抗日主張。他指出：“必須發動整個民族的解放戰爭，本寧願全國化為焦土亦不屈從的決心，用大刀闊斧來答覆侵略者。”3這是他第一次提出“焦土抗戰”的口號，顯示了一種不惜犧牲、拚死衛國的精神。他呼籲“中國人民一致團結起來，焦土抗戰，在短期內發動整個抗日戰爭。”4他的講話順應了全國人民的抗日要求，因而受到了國內各界的普遍讚揚。
為了實現抗日主張，李宗仁一麵大力整頓廣西內政與軍備，提出“三自”（自衛、自給、自治）、“三寓”（寓兵於團、寓將於學、寓征於勞）、“建設廣西、復興中國”的政治口號，由李宗仁、白崇禧、黃旭初三巨頭分掌對外政治聯合、對內整訓軍隊、發展省內政治經濟建設事宜，並於1934年前後實現了穩定內部、增加收入、整理軍隊的目標。同年又製定《廣西建設綱領》，準備進一步推進“安內”建設，充實抗日軍事力量。
1936年6月，李宗仁、白崇禧與廣東地方實力派陳濟棠部聯合發動了“兩廣事變”，公開舉起了抗日反蔣大旗。兩廣通電全國，籲請全國黨政軍民各界一致督促中樞領導全國從事抗日，並表示西南方麵已向中央請命，要求“北上抗日，收復失地”；號召“國人一道奮起，與敵殊死作戰”。同時還致電南京政府，宣布兩廣軍改稱為“抗日救國軍”，進軍湖南北上抗日，沿途張貼“反對內戰，一致對外！”“全國抗日勢力聯合起來！”等標語。還組織了抗日請願團，準備北上請願，以壯兩廣聲勢。雖然“兩廣事變”最後在南京政府軟硬兼施之下歸於失敗，但桂係並未因此而改變其抗日立場。
1936年12月，西安事變發生。李宗仁與白崇禧、李濟深聯名通電，提出政治解決事變的五點基本立場：（1）西安事變主張政治解決；（2）統一抗日戰線，立即對日宣戰；（3）反對獨裁政治，確立舉國一致之政府；（4）出動攻擊西安之中央軍，從速開赴綏遠前線；（5）廣西軍一部北上援綏。桂係對西安事變的鮮明主張，對正在觀望中的地方實力派起了積極的影響。