此時，美軍航母遭到日軍潛艇偷襲，“黃蜂”號被擊沉，“薩拉托加”號受傷。這樣，美軍在整個太平洋海域能夠進行作戰任務的航空母艦隻剩“大黃蜂”號一隻獨秀了。悲觀情緒開始在南太平洋戰區美軍高級將領中彌散。美太平洋艦隊總司令尼米茲察覺到這種悲觀情緒，飛抵南太平洋進行視察。在瓜島，尼米茲很高興地發現以範德格裏夫特將軍為首的陸戰隊員在供應極為匱乏、島上條件十分惡劣的情況下，依然信心十足地守在陣地上，他當下向範德格裏夫特保證說：“以現有的物資給你以最大限度的支援。”
在尼米茲的催促下，美南太平洋司令部從新喀裏多尼亞的守軍中抽調一個團增援瓜島。10月11日夜間，美軍護航船隊與日軍“東京快車”在瓜島西北部埃斯帕恩斯角進行了一次較量。美軍擊沉日軍一艘巡洋艦和一艘驅逐艦，美軍損失一艘驅逐艦。13日，美護航船隊和增援部隊安全開入瓜島。
倭國海軍炮擊瓜島美軍未成，反被擊沉擊傷數艘軍艦，山本大將惱羞成怒，決定對美軍採取報復行動。於是，他集合他的聯合艦隊——5艘航空母艦、5艘戰列艦、14艘巡洋艦和44艘驅逐艦拔錨啟航炮擊瓜島，為日陸軍提供火力支援。連續三天夜間，倭國大批艦載機對瓜島機場實施了大規模狂轟濫炸，日巡洋艦也向機場傾瀉了數百枚重磅炸彈。機場上未及起飛的美機被擊毀，兩條跑道被炸得麵目全非，油料庫被炸得熊熊燃燒。美軍損失31架“無畏式”轟炸機、16架“野貓式”戰鬥機和全部的“復仇者”魚雷轟炸機。
與此同時，日陸軍第2師團的主力和第38師團一部登上瓜島，使瓜島的日軍兵力增至2.2萬餘人。於是百武中將決定組織部隊從3個方向進逼機場，以期徹底消滅島上美軍，奪占全島。然而，美軍的作戰兵力也得到加強，美陸軍1個師運抵瓜島。瓜島戰事進入生死存亡的決定性時刻。
尼米茲決定由驍勇善戰的哈爾西接替戈姆利出任美南太平洋戰區司令。哈爾西走馬上任後，立即下令向瓜島增派大批陸戰部隊，同時命令海軍艦隊全力以赴投入瓜島之戰中。“大黃蜂”號航空母艦和剛修復的“企業”號航空母艦，在諸多巡洋艦、護衛艦、驅逐的蔟擁下，全速駛往瓜島。
10月24日晚，日陸軍第2師團師團長丸山政雄中將指揮島上的日軍向機場的美軍陣地發起了兇猛的進攻。在日軍的強烈攻擊麵前，美軍堅守的陣地幾處被突破，卻沒有崩潰，他們將預備隊投入戰鬥進行反擊，連續打退了日軍的5次衝鋒。隨著黎明的到來，日軍再次衝擊，美軍隱蔽在陣地後的反坦克炮對日軍進行平射，結果整整一個日軍縱隊被打倒在地。10月25日晚，丸山重新組織島上的日軍發起了“最後的決死進攻”。成群的倭國兵鑽出叢林，高呼“陸戰隊的士兵們，今晚你們完蛋了”的口號沖了上去。然而他們成十成百地被美軍打死。部分日軍衝進美軍士兵中，用刺刀、用戰刀、用槍托和拳頭展開了瘋狂的肉搏戰。但是，這並不能挽救失敗的定局。結果，戰場上日軍留下了2500多具屍體，丸山不得不集合殘兵敗將撤退，陸上的勝負實際上已成定局。
陸戰失敗了，日軍瘋狂地在海上尋找戰機。日軍擁有4艘航母的龐大艦隊轉而南下，尋找美海軍交戰。
哈爾西麵臨的對手是參加過中途島作戰的南雲編隊。南雲編隊中包括“翔鶴”號、“瑞鶴”號航空母艦及“瑞鳳”號輕型航空母艦。日前哨部隊是“隼鷹”號航空母艦艦隊。哈爾西是一個膽大心細之人，他深知自己的編隊在力量上處於劣勢，勝利的關鍵在於搶先發現敵人。
10月26日淩晨，美偵察機在聖克魯斯島海域發現日軍艦隊，哈爾西立即電告先頭艦隊：“攻擊，再攻擊。”6時50分，從“企業”號升空的美機命中日“瑞鳳”號飛行甲板，將其擊沉。9時50分，日機在離“企業”號10海裏處發現“大黃蜂”號，“大黃蜂”號暴露於晴朗海麵易受攻擊的位置。日機集中火力向其發動攻擊，5顆炸彈命中甲板，海水侵入鍋爐艙，“大黃蜂”號開始傾斜，失去航行能力。與此同時，從“大黃蜂”號起飛的轟炸機群也突破日軍的空中防禦，重創日航母“翔鶴”號。
10時2分，熱帶雲雨消散，“企業”號被日軍發現，飛行甲板被3枚炸彈命中。由於力量懸殊太大，“企業”號編隊在日機連續攻擊下，帶傷向東南方向撤退。
沒有飛機掩護的“大黃蜂”號由1艘巡洋艦拖著，以3節的速度緩慢航行。下午15時15分，6架日軍魚雷機向“大黃蜂”號再次發起攻擊，並將其擊沉。至此，美軍在太平洋地區的航空母艦全部都失去了戰鬥力。日近藤艦隊襲擊了“大黃蜂”號之後，遭到了從聖埃斯皮裏圖起飛的美轟炸機的報復性轟炸，遂於27日下午撤出戰鬥，駛回特魯克島。
至此，聖克魯斯海空大戰結束，這是美日雙方繼珊瑚海大戰、中途島海戰、東所羅門海戰之後，第4次航空母艦之間的大規模海空廝殺。從戰術角度講，雙方兩敗具傷；從戰略角度來看，美軍卻達到了自己的目的。首先，粉碎了日陸海軍聯合攻占瓜島的企圖，其次，使山本大將用一次艦隊決戰而殲滅美軍艦隊的夢想化成了泡影。
在尼米茲的催促下，美南太平洋司令部從新喀裏多尼亞的守軍中抽調一個團增援瓜島。10月11日夜間，美軍護航船隊與日軍“東京快車”在瓜島西北部埃斯帕恩斯角進行了一次較量。美軍擊沉日軍一艘巡洋艦和一艘驅逐艦，美軍損失一艘驅逐艦。13日，美護航船隊和增援部隊安全開入瓜島。
倭國海軍炮擊瓜島美軍未成，反被擊沉擊傷數艘軍艦，山本大將惱羞成怒，決定對美軍採取報復行動。於是，他集合他的聯合艦隊——5艘航空母艦、5艘戰列艦、14艘巡洋艦和44艘驅逐艦拔錨啟航炮擊瓜島，為日陸軍提供火力支援。連續三天夜間，倭國大批艦載機對瓜島機場實施了大規模狂轟濫炸，日巡洋艦也向機場傾瀉了數百枚重磅炸彈。機場上未及起飛的美機被擊毀，兩條跑道被炸得麵目全非，油料庫被炸得熊熊燃燒。美軍損失31架“無畏式”轟炸機、16架“野貓式”戰鬥機和全部的“復仇者”魚雷轟炸機。
與此同時，日陸軍第2師團的主力和第38師團一部登上瓜島，使瓜島的日軍兵力增至2.2萬餘人。於是百武中將決定組織部隊從3個方向進逼機場，以期徹底消滅島上美軍，奪占全島。然而，美軍的作戰兵力也得到加強，美陸軍1個師運抵瓜島。瓜島戰事進入生死存亡的決定性時刻。
尼米茲決定由驍勇善戰的哈爾西接替戈姆利出任美南太平洋戰區司令。哈爾西走馬上任後，立即下令向瓜島增派大批陸戰部隊，同時命令海軍艦隊全力以赴投入瓜島之戰中。“大黃蜂”號航空母艦和剛修復的“企業”號航空母艦，在諸多巡洋艦、護衛艦、驅逐的蔟擁下，全速駛往瓜島。
10月24日晚，日陸軍第2師團師團長丸山政雄中將指揮島上的日軍向機場的美軍陣地發起了兇猛的進攻。在日軍的強烈攻擊麵前，美軍堅守的陣地幾處被突破，卻沒有崩潰，他們將預備隊投入戰鬥進行反擊，連續打退了日軍的5次衝鋒。隨著黎明的到來，日軍再次衝擊，美軍隱蔽在陣地後的反坦克炮對日軍進行平射，結果整整一個日軍縱隊被打倒在地。10月25日晚，丸山重新組織島上的日軍發起了“最後的決死進攻”。成群的倭國兵鑽出叢林，高呼“陸戰隊的士兵們，今晚你們完蛋了”的口號沖了上去。然而他們成十成百地被美軍打死。部分日軍衝進美軍士兵中，用刺刀、用戰刀、用槍托和拳頭展開了瘋狂的肉搏戰。但是，這並不能挽救失敗的定局。結果，戰場上日軍留下了2500多具屍體，丸山不得不集合殘兵敗將撤退，陸上的勝負實際上已成定局。
陸戰失敗了，日軍瘋狂地在海上尋找戰機。日軍擁有4艘航母的龐大艦隊轉而南下，尋找美海軍交戰。
哈爾西麵臨的對手是參加過中途島作戰的南雲編隊。南雲編隊中包括“翔鶴”號、“瑞鶴”號航空母艦及“瑞鳳”號輕型航空母艦。日前哨部隊是“隼鷹”號航空母艦艦隊。哈爾西是一個膽大心細之人，他深知自己的編隊在力量上處於劣勢，勝利的關鍵在於搶先發現敵人。
10月26日淩晨，美偵察機在聖克魯斯島海域發現日軍艦隊，哈爾西立即電告先頭艦隊：“攻擊，再攻擊。”6時50分，從“企業”號升空的美機命中日“瑞鳳”號飛行甲板，將其擊沉。9時50分，日機在離“企業”號10海裏處發現“大黃蜂”號，“大黃蜂”號暴露於晴朗海麵易受攻擊的位置。日機集中火力向其發動攻擊，5顆炸彈命中甲板，海水侵入鍋爐艙，“大黃蜂”號開始傾斜，失去航行能力。與此同時，從“大黃蜂”號起飛的轟炸機群也突破日軍的空中防禦，重創日航母“翔鶴”號。
10時2分，熱帶雲雨消散，“企業”號被日軍發現，飛行甲板被3枚炸彈命中。由於力量懸殊太大，“企業”號編隊在日機連續攻擊下，帶傷向東南方向撤退。
沒有飛機掩護的“大黃蜂”號由1艘巡洋艦拖著，以3節的速度緩慢航行。下午15時15分，6架日軍魚雷機向“大黃蜂”號再次發起攻擊，並將其擊沉。至此，美軍在太平洋地區的航空母艦全部都失去了戰鬥力。日近藤艦隊襲擊了“大黃蜂”號之後，遭到了從聖埃斯皮裏圖起飛的美轟炸機的報復性轟炸，遂於27日下午撤出戰鬥，駛回特魯克島。
至此，聖克魯斯海空大戰結束，這是美日雙方繼珊瑚海大戰、中途島海戰、東所羅門海戰之後，第4次航空母艦之間的大規模海空廝殺。從戰術角度講，雙方兩敗具傷；從戰略角度來看，美軍卻達到了自己的目的。首先，粉碎了日陸海軍聯合攻占瓜島的企圖，其次，使山本大將用一次艦隊決戰而殲滅美軍艦隊的夢想化成了泡影。