周延儒，字玉繩，號挹齋，南直隸常州府宜興縣，崇禎年間的內閣首輔之一。自幼聰穎，連中會元、狀元，曆任翰林院修撰、右中允、左庶子、少詹事、正詹、禮部右侍郎等職。善於迎合崇禎帝旨意，以禮部尚書兼東閣大學士，進入內閣，加太子太保銜，改任文淵閣大學士，升任內閣首輔，加少保銜，進武英殿大學士，加少傅兼太子太傅，改吏部尚書，進建極殿大學士。期間與同僚溫體仁傾軋，因被言官陳讚化揭露曾私下稱崇禎帝為“羲皇上人”而辭職。後再任內閣首輔，進少師，升為中極殿大學士，他複出後，推翻溫體仁主政時的弊政，籠絡人心，並重新獲得崇禎帝的信任。但同時也倚靠吳昌時、董廷獻等親信，結交內侍，收受賄賂，加劇了朝政的腐敗。
清軍第六次入塞大掠，周延儒自請督師堵截撤退的清軍，但他不僅沒有認真堵截，還不斷謊報軍情。還朝後，崇禎帝欲加封他為太師，但其督師期間的行徑隨即由錦衣衛都督駱養性等密告於崇禎帝，因而被勒令致仕回鄉。不久，雷演祚、郝?、蔣拱宸等揭發其招權納賄、結交內侍，觸怒崇禎帝，周延儒被再召至京師賜死，時年五十五歲。
周延儒，出身於宜興的一個書香門第，他的祖先周衝號靜庵先生，是王陽明的門人，官至應城知縣、唐王府紀善，入祀鄉賢祠。周衝的從孫周淳，周延儒的祖父，官至太康知縣。周淳長子周天瑞沒有功名，但周天瑞第三子周延儒卻自幼聰穎，有“神童”之稱。周延儒早年曾與東林黨人交遊，尤其與姚希孟、羅喻義友善，後來其學問日益精進，被三吳士紳推為“藝林之冠冕”。
年方二十餘歲的周延儒，考中鄉試第二十二名，他連中會元和狀元，授翰林院修撰。周延儒長相俊麗，以此沾沾自喜，與同樣少年得誌的同年進士馮銓關係很好，曾同床共枕，後來他和馮銓還結成了兒女親家。周延儒參與科舉閱卷，錄取李應升，被認為是選拔了一個合適的人才，周延儒遷右春坊右中允，掌管司經局。上任後力推孫承宗入閣，主持軍政，後任左庶子、少詹事等職，並調任南京翰林院。期間周延儒父母雙亡，他連遭兩艱，杜門謝客，得以躲過天啟末年因魏忠賢專權而風雲詭譎的政局，在此期間，他曾給好友馮銓寫信，援救被魏忠賢迫害的東林黨人。
崇禎帝即位，周延儒補任詹事府正詹，被提拔為禮部右侍郎兼翰林院侍讀學士。寧遠、錦州相繼發生兵變，遼東巡撫畢自肅自殺，督師袁崇煥請發軍餉，崇禎帝在文華殿召集大臣商議，大臣都請求動用內帑，崇禎帝不願意。在場的周延儒揣摩上意，說：“以往邊關守兵防止外敵入侵，而今要防士兵了。寧遠士兵嘩變，發軍餉，錦州士兵嘩變，再發軍餉，這樣下去，鎮守邊關的部隊都要學樣了。”崇禎帝詢問對策，周延儒說：“情況緊迫，不得不發，但得想個長久之策。”崇禎帝認為周延儒說得有道理。
崇禎帝又詢問邊軍軍餉問題，周延儒說：“軍士要挾，不止為少餉，畢竟別有隱情。古人羅雀掘鼠，軍心不變。今各兵止少他折色，未嚐少他月餉，如何輒動鼓噪？此其中必有原故！”暗示驕橫的武官鬧事來脅迫袁崇煥，崇禎帝深表讚同。當時，大小臣工都不敢回答，唯獨周延儒的回答能令崇禎帝滿意，所以他“由此荷聖眷矣”。
因大學士劉鴻訓罷官，崇禎帝指示吏部會推內閣增補成員的候選人，開出的名單包括吏部左侍郎成基命、禮部右侍郎錢謙益等人，錢謙益最有望入選。周延儒認為此番會推閣員自己如能被提名，必定會被崇禎帝點用。他除了在外廷積極活動，還走後門結好於外戚鄭養性、萬煒以及東廠太監唐之征作為內援，誌在必得。但結果名單卻沒有他，也沒有禮部尚書溫體仁，兩人便把矛頭對準了錢謙益。周延儒散布流言，稱這次會推完全是由錢謙益的同黨把持，溫體仁更是上了一道《直發蓋世神奸疏》，揭發與錢謙益有涉的錢千秋科舉舞弊案，崇禎帝召見百官詢問此事時，溫體仁、周延儒都稱崇禎帝被錢謙益的同黨蒙蔽。崇禎帝本來也希望周延儒能入閣，看到名單沒有周延儒就很懷疑，於是就相信溫體仁、周延儒所散布的錢謙益結黨的說法，將錢謙益逐出朝廷。從此，周延儒與東林黨反目成仇。
崇禎帝在文華殿單獨召見周延儒，從午後一直談到深夜。此次召對與往常截然不同，翰林院記注官也不得在旁記錄，所以君臣之間到底說了些什麽，人們不得而知。不過敏感的言官還是揣測到了一點眉目：崇禎帝因錢謙益案件而暫停會推閣員，此番單獨召見周延儒，顯然有意讓他入閣輔政。於是，言官們紛紛上疏抨擊周延儒，試圖阻遏這種可能性轉化為現實。南京兵科給事中錢允鯨等人向崇禎帝揭發周延儒一向與“閹黨”逆案中人馮銓狼狽為奸，目的有兩個，一是“以圖大拜”，即進入內閣；二是“以圖翻局”，即推翻逆案。周延儒立即上疏為自己辯解，稱言官所說都是莫須有之事。崇禎帝迫切需要一個能總理朝政的大臣，他很看重周延儒的政治才幹，因此態度明顯偏袒，對於錢允鯨等人的奏疏隻是“報聞”而已，而對於周延儒的答辯奏疏卻“優詔答之”，意在給言官們潑冷水，讓他們不要在這個問題上說三道四。言官們並不氣餒，禦史劉之鳳等人在幾天之內聯名上疏，對崇禎帝單獨召見周延儒一事表示異議。崇禎帝隻是淡然批複“不得瀆奏”四字，隻字未提召對之事。
到了十二月，人們對此事逐漸淡忘，崇禎帝趁內閣次輔錢龍錫引疾致仕之機，命周延儒以禮部尚書兼東閣大學士，入閣參預機務。崇禎帝又給周延儒及與他同時入閣的何如寵、錢象坤加太子太保銜，改為文淵閣大學士。周延儒為了擴大自己的勢力，極力向崇禎帝推薦自己的姻親吳宗達以及同僚溫體仁入閣。崇禎帝也以為溫體仁“孤忠可任”，命溫體仁與吳宗達以原官兼東閣大學士，入閣辦事。周、溫兩人聯手把持朝政，在幕後主使迫害錢龍錫、打擊東林黨；又指使錦衣衛官員張道濬等攻擊內閣首輔成基命，迫使成基命辭官而去。周延儒就成為內閣首輔，崇禎帝還加他少保銜，進武英殿大學士，加少傅兼太子太傅，改吏部尚書，進建極殿大學士。
溫體仁對周延儒表麵奉承，暗地謀奪其首輔之位，吏部尚書王永光罷官後，溫體仁起用他的同鄉親信閔洪學取而代之，掌控人事權，又起用禦史史??、高捷及侍郎唐世濟、副都禦史張捷等為心腹，處心積慮欲攻倒周延儒。於是，溫體仁與周延儒的矛盾逐步激化，他們互相傾軋的第一回合，是圍繞春的會試而展開的。周延儒的姻親陳於泰會試廷對第一，他的老友吳禹玉之子吳偉業則考中會元，同時中試的有名士張溥、夏日瑚等。
這次會試的主試官就是周延儒，按照慣例，內閣首輔因為政務繁重，主試之事應由次輔擔任，周延儒以首輔出任主試官的越例行為，使次輔溫體仁抓住了一個可以大做文章的把柄。這次會試，周延儒之所以親自出馬，是想收羅名儒作為自己的門生，以擴大自己在朝廷的權力基礎，所以秘密囑咐各分房考官在呈卷前偷看中試封號，從中舞弊。吳偉業的本房師李明睿仰承周延儒之意，把吳偉業的卷子作為第一名，做了些手腳，終於使吳偉業高中會元。這一舞弊行為被溫體仁的親信薛國觀故意泄漏於朝廷，禦史袁鯨正準備具疏參論，周延儒搶先一步，把吳偉業的卷子送給崇禎帝禦覽，崇禎帝閱後很滿意，批了八個字“正大博雅，足式詭靡”，既然崇禎帝已經表態，禦筆欽點吳偉業為會元，人們就不好再說三道四了。
當時，周延儒所提拔的大同巡撫張廷拱、登萊巡撫孫元化等，都被外界認為是向周延儒行賄得官，引起輿論不滿。他的子弟家人橫行鄉裏，激起民憤，受到言官的糾彈，他的兄長周素儒冒籍錦衣衛，搞到個千戶的職位，他的家人周文鬱成了副總兵，都遭到輿論的抨擊。這些問題日積月累，終於由言官掀起一個彈劾周延儒的高潮，陝西道禦史餘應桂、戶科給事中馮元飆、山西道試禦史衛景瑗、四川道試禦史路振飛等紛紛上疏列舉周延儒貪贓枉法、專橫跋扈之事。但崇禎帝都予以駁回，當周延儒一再上疏辯解並請求罷官時，崇禎帝還溫旨慰留。
不久後，吳橋兵變爆發，毛文龍舊部孔有德、耿仲明、李九成等在登州發動叛亂，登萊巡撫孫元化被俘，輿論嘩然，人們不約而同地把矛頭指向重用孫元化的周延儒。餘應桂再次上疏彈劾周延儒是吳橋兵變的罪魁禍首，崇禎帝下旨切責，將餘應桂降官三級，以示懲處。恰巧這時，西協監視太監鄧希詔與薊遼總督曹文衡互相攻擊，引起言官們反感，工科給事中李春旺強調，鄧希詔與曹文衡互相攻訐，語侵輔臣周延儒，這實在是國家治亂盛衰的大漏洞，因此不僅督臣曹文衡可去，閣臣周延儒也不可留。在這一連串言官攻擊周延儒的背後，是溫體仁在暗中指使，而崇禎帝雖然都駁回對周延儒的彈劾，但對周延儒的信任也有所動搖了。
吏部尚書閔洪學是溫體仁一提拔的，每做一事都為溫體仁收買人心，而把所有的過錯都推到周延儒身上。一時間官僚中捷足先登者無不奔走於溫體仁門下。周延儒的親信對閔洪學恨之入骨，給事中王績燦與禦史周令譽、周堪賡先後上疏攻擊閔洪學，而尤以兵部員外郎華允誠最為激烈。華允誠在議論國事“三大可惜、五大可憂”的字裏行間，攻擊內閣次輔溫體仁與吏部尚書閔洪學朋比為奸，驅除異己。崇禎帝一方麵下旨剝奪華允誠半年俸祿，另一方麵批準吏部尚書閔洪學回籍養病，以各打五十大板的方式堵住雙方互相攻擊的勢頭。並且對周延儒、溫體仁躲在家中避風頭的做法進行批評：“輔臣大半偃臥私第，殊非政體。”周溫傾軋的第二回合，雙方打了個平手。
其後，周延儒指使翰林院修撰陳於泰打著“陳時政四事”的幌子，指桑罵槐攻擊溫體仁。溫體仁則指使宣府太監王坤彈劾陳於泰盜竊科名，牽連周延儒，周延儒上疏自劾求去，被崇禎帝挽留。另一方麵，周延儒的親信給事中傅朝佑上疏，指責太監王坤“妄幹彈劾之權”，而且文詞練達，機鋒挑激，必有小人背後主使，影射溫體仁在幕後操縱。都察院左副都禦史王誌道也上疏附和周延儒，由於王誌道在奏疏中談到“終不忍開內臣輕議朝政之端，流禍無窮，為萬世口實”，引起崇禎帝不悅。
崇禎帝在文華殿召見群臣，專門為此責問王誌道，王誌道還是堅持他日前所說“內臣越職”的觀點，並進一步把問題挑明：輔臣為王坤所參，舉朝惶惶，為紀綱法度擔憂。崇禎帝再三聲明，遣用內臣原非得已，言官們卻把參劾內臣當作護身符，王誌道也不例外。在場的周延儒一看苗頭不對，趕緊出來打圓場，主動承擔責任：“臣等輔理無狀，表率無能。”但是無濟於事，第二天崇禎帝即以王誌道“肆意誣捏，借端沽名”為由，將其革職為民。
此外，崇禎帝在召對時對周延儒說了一句意味深長的話：“卿昨辨王坤疏，日後錄入史書，甚是好看！”周延儒無言以對。溫體仁見崇禎帝不再信任周延儒，便趁機唆使刑科都給事中陳讚化於同年三月彈劾周延儒招權納賄，周延儒辯解後，陳讚化再上一疏，揭露周延儒曾對原任內閣首輔李標炫耀他可以左右崇禎帝的旨意，並說崇禎帝是“羲皇上人”。崇禎帝對此極為敏感，立即責問陳讚化此話從何處聽來。陳讚化舉出了上林苑典簿姚孫渠、給事中李世祺以及前湖廣副使張鳳翼為人證，使周延儒無法抵賴。周延儒被迫引疾乞歸，溫體仁利用票擬職權，代皇帝擬旨“準予休告”，於是，周延儒回到宜興賦閑。他對溫體仁恨之入骨，便推薦已經致仕的何如寵出任內閣首輔，但何如寵畏懼溫體仁，辭退任命，於是溫體仁接任內閣首輔。
溫體仁接任首輔四年後，因執著陷害錢謙益而被崇禎帝懷疑“有黨”，遭到罷免，其後三年仍由其親信張至發、薛國觀出任首輔。在這幾年間，明朝內有農民起義風起雲湧，外有滿清政權虎視眈眈，局麵日益糜爛，而以複社為首的江南士大夫與溫體仁一派有隙，遭到排擠，鬱鬱不得誌。複社成員禮部員外郎吳昌時寫信給周延儒的門生、複社領袖張溥，勸他慫恿周延儒複出。為此，吳昌時、張溥等花費六萬兩白銀，結交崇禎帝身邊的宦官曹化淳、王裕民、王之心等，推動周延儒複出。當然，崇禎帝本人也是有意再次起用周延儒。
崇禎帝下旨，召前大學士周延儒、張至發、賀逢聖入朝。周延儒奉旨由大運河入京，途中在山東遇門生楊士聰登舟拜謁，周延儒對他說：“自知再來必至禍及，而不敢不來！”周延儒與賀逢聖進京，次日得到崇禎帝召見，隨即入閣，周延儒官複原職，出任內閣首輔，進少師，升為中極殿大學士。
周延儒正式複出前，張溥給他密疏救時十餘事，要他再出必行，周延儒慨然允諾，入京後首次朝覲皇帝時，周延儒把施政綱領作了簡明陳述，諸如釋漕糧白糧欠戶、蠲免民間積年拖欠賦稅、凡兵殘歲荒地方減免今年田賦、寬宥戍罪以下人犯、複詿誤舉人、廣取士額、召還因言事而遭貶謫的官員等。崇禎帝無不應允，並賜宴為之洗塵。待周延儒離去，崇禎帝大喜曰：“還是他！”可見崇禎帝對周延儒所寄予的厚望，期盼在他的輔佐下能幹出一派中興氣象。
周延儒複出後，確實兌現了他的很多承諾，提拔了一批有聲望的士大夫，取得了一些政績，以至於被朝廷內外稱讚為賢相。崇禎帝總是稱呼他為“元輔”“先生”而不直呼名字，頻繁賜坐、賜膳，周延儒呈上閣揭時，崇禎帝基本上當天就認真批複，偶爾延至第二天批複，崇禎帝還會補充延遲原因，並寫道：“朕倚先生如左右手，不可以朕一言一事之失輕棄朕。”他對周延儒的倚重到了前所未有的程度。
崇禎帝在皇極殿接受群臣朝賀完畢，在仍然穿著冕服的情況下特地召見閣臣，待之以師席之禮，向他們說：“古來聖帝明王皆崇師道，今日講官猶稱先生，尚存遺意。卿等即朕師也，敬於元旦端冕而求。”說罷即下禦座，麵向站立在西麵的閣臣作了一個長揖，說：“職掌在部院，主持在朕躬，調理在卿等。自古君臣誌同道合，而天下治平，朕於先生有厚望焉。”崇禎帝寄予厚望的隻是周延儒，而非賀逢聖、張四知、謝升、魏照乘、陳演等閣臣，周延儒退朝後憂心忡忡，說：“此非佳事，上責備將益深矣！”
當時，兵部尚書陳新甲向崇禎帝建議對清媾和，獲得崇禎帝的首肯。不久，明軍在鬆錦之戰中敗北，清方在秘密和談中要求明朝承認塔山以東歸屬清朝，並每年送黃金萬兩、白銀百萬兩。五月，崇禎帝召見周延儒，征詢他關於此事的意見，追問兩次，周延儒始終一言不發，崇禎帝非常失望。實際上周延儒對明清和談的算盤是“安享其成，成則分功，敗不及禍”。果然到七月，和談之事泄露，引起輿論嘩然，崇禎帝殺了陳新甲，也對不願挺身承擔責任的周延儒寵信漸衰。崇禎帝與閣臣談及周延儒時，說：“朕恨其太使乖！”蔣德璟把崇禎帝這句話透露給周延儒時，周延儒說：“事如此英主，不使乖不得也！”
清軍越過長城牆子嶺，第六次入塞大掠，京師戒嚴。周延儒作為內閣首輔，一籌莫展，於是效法楊嗣昌故智，建大法道場於石虎胡同口，讓僧道百人奉誦《法華經》第七卷。清軍征戰數月，身不解甲馬不離鞍，困乏已極，初進入山東莒州，養馬於野，人皆休臥，而明廷竟一無所知。得到清軍飽掠之後準備北撤的消息，崇禎帝在平台召見周延儒等閣臣，聲色俱厲地說：“朕欲親征！”周延儒趕忙跪奏：“臣願代皇上。”崇禎帝不表態，隻是抬頭仰視，頻頻搖頭。
陳演、蔣德璟都表示願意去督師，崇禎帝都搖其頭，周延儒有所領悟，再次跪請督師，崇禎帝這才冷笑道：“先生既果願去，朕在宮中有過奇門，正在此刻，一出朝門，即向東行，慎勿西轉。”周延儒不得不謝恩領命，崇禎帝命周延儒以閣部督師，斷敵歸路。此時，針對周延儒的誹謗已經出現，北京城牆貼著一些匿名榜，上有“終日召，召出一個大曹操；終日對，對出一個大秦檜”的對聯，預示了周延儒之後的悲慘下場。
周延儒深知崇禎帝對此前閣臣吳甡受命督師討李自成後，故意拖延時間的做法十分不滿，就反其道而行之，朝受命而夕起行。當他趕到通州時，清軍東起津門，西至涿鹿，橫亙三百餘裏，車載騾馱，浩浩蕩蕩北撤，明軍隻是在遠近城樓日夜不停地鳴炮恫嚇而已。周延儒在通州城內，每天忙於和幕僚、隨從、統兵將帥飲酒作樂，勤王四總兵劉澤清、唐通、周遇吉、黃得功輪流在絳色幕帳內大擺筵席，宴請周延儒及隨征四臣（方士亮、蔣拱宸、尹民興、劉嘉績），四臣又回請四總兵“陪酌”周延儒，大家都置戰事於不顧。每天午後，督師衙門為了應付門麵，開門辦公，收受公文，然後早晚兩次向宮中飛報“大捷”，最後還收取諸將賄賂，為他們敘功。
當時，有人作詩諷刺周延儒：“虜畏炎熇歸思催，黃金紅粉盡駝回。出關一月無消息，昨日元戎報捷來。”說的是周延儒奉命督師，從來沒有一天親自指揮作戰，並不斷謊報軍情，聲稱連戰皆捷。周延儒所上捷報的確多不屬實，他奏報斬殺清軍百餘，其實當時清軍拆毀邊牆，把在近畿地區掠奪來的子女玉帛全部捆載出境，車馬往來如織，而周延儒麾下明軍不敢攔截；他向皇帝奏報自己半夜冒警自順義抵密雲，督促各督撫驅逐清軍出塞，崇禎帝下旨慰勞。周延儒還朝覲見，獨對良久。
崇禎帝在中左門設宴，親自舉杯為他洗塵，崇禎帝還命他不必上繳敕諭，留下來紀念其勳勞，並加封他為太師，賜金幣，蔭其子為中書舍人，周延儒辭去太師，崇禎帝批準。不久，錦衣衛都督駱養性和東廠太監王之心等把他們刺探到的真實情況和盤托出，崇禎帝向周延儒詢問可否以呂大器代替袁繼鹹出任九江總督，周延儒不答，崇禎帝對他的怒火徹底爆發，當晚就下令五軍都督府、兵部等大臣對周延儒“蒙蔽推諉”等情況從公察議。有關衙門從公察議後，崇禎帝又不忍心嚴懲，當周延儒席蒿待罪、自請戍邊時，崇禎帝下了一道極其溫和的聖旨，說周延儒“佐理多年，朕不能盡其謀猷，皆朕之過”，讓周延儒得以體麵地致仕回鄉。
周延儒回鄉後，崇禎帝對他仍耿耿於懷，曾在一次召見大臣時歎息“周某負朕”，隨後流淚，並訴說周延儒的種種佻巧之狀。與此同時，攻訐周延儒的奏章也紛至遝來。清兵第六次入塞期間，山東武德道兵備僉事雷演祚上疏揭發督師範誌完縱兵淫掠、克扣軍餉、勾結大黨。崇禎帝一麵命兵部查核淫掠事實，一麵命雷演祚再上疏詳細揭露。雷演祚起先對範誌完與周延儒的門生座師關係還有所顧慮，後獲悉周延儒遭到廷議的消息，立即揭發範誌完不過當了兩年僉事之類小官，驟然升為督師，如果沒有“大黨”做後盾是絕不可能的，把矛頭直指周延儒。崇禎帝覽奏，馬上下令逮捕範誌完。
崇禎帝在中左門召見群臣，命雷演祚與範誌完對質，雷演祚不僅將範誌完的罪狀一一指出，而且還舉報了周延儒通過其幕客董廷獻招權納賄的種種劣跡。崇禎帝命錦衣衛緹騎速逮董廷獻。另一方麵，兵科給事中郝?揭發吏部文選司郎中吳昌時等竊權附勢，納賄行私，作為周延儒的義子，凡內閣票擬、國家機密事事都預先知道，並稱周延儒是天下的罪人，而吳昌時等又是周延儒的罪人。禦史蔣拱宸也揭發吳昌時作為周延儒的幕僚，與董廷獻表裏為奸，無所不至，同時提到吳昌時結交內侍李瑞、王裕民，刺探機密。“通內”（內侍）觸碰到了崇禎帝的逆鱗，親臨中左門審訊吳昌時，命其與蔣拱宸當麵對質，並對吳昌時使用酷刑，最後斬了吳昌時。
在審理吳昌時的前一天，崇禎帝命錦衣衛派人催促周延儒從宜興來京候旨，周延儒預感此去在劫難逃，臨行前把他貯藏珍寶的樓閣三楹付之一炬，火焰五彩斑斕。行至濟寧時，致仕閣臣黃景昉曾登舟拜訪，周延儒詢問崇禎帝對自己的看法，黃景昉隻提到崇禎帝嫌他太巧，周延儒說：“巧之一字，我不敢辭。上如此聖明，豈一味拙直所能伏事？委曲彌縫，亦將以求濟也。”
周延儒進京後，在崇文門外下頭條胡同關帝廟內暫住，又搬至正陽門內關帝廟，四周有兵丁看守。移居宣武門外二廟，期間周延儒上疏請求戍邊，崇禎帝不理，崇禎帝命令三法司共議周延儒之罪，限三日內具奏。都察院左都禦史李邦華對周延儒複出後的政績予以肯定，然後指責他不能“永矢精白”，按罪定議，罪應下失誤封疆一等，何況有“曾居首輔，寬其拿解”的明旨，希望崇禎帝從寬處置。大理寺卿淩義渠則毫不顧及周延儒複出後的政績，揭露其為政為人的奸邪品格，認為法律雖有“議貴”之條，也不能為其寬恕。刑部尚書張忻則傾向於李邦華，最終三法司擬周延儒充軍終身，崇禎帝推翻此判決，親自下旨將其賜死。聖旨下達後，閣臣蔣德璟等上疏申救，強調周延儒的政績，請求寬大處理，但崇禎帝毫不鬆口，再次重申前旨，表明勒令自裁已經是從輕發落了。
周延儒聽太監宣讀聖旨，念到“姑念首輔一品大臣”一句時，太監故意稍作停頓，周延儒以為崇禎帝尚念舊情，自己能活命，便反複叩頭，連稱“聖恩”。太監接下去就是“著錦衣衛會同法司官，於寓處勒令自裁”一句，他頓時失魂落魄，左偏右倒，不停地繞屋而走。錦衣衛都督駱養性見狀，命兩名錦衣衛官兵把他抓住，拖到四更才上吊自縊。周延儒平日喜歡喝參附湯，氣絕後四肢仍暖潤如生，駱養性為防萬一，用鐵釘釘入其腦門，然後才回宮複命。周延儒臨終前還“求筆墨占句”，留下一首絕命詩：“恩深慚報淺，主聖作臣忠。國法冰霜勁，皇仁覆載洪。可憐惟赤子，宜慎是黃封。替獻今何及，留章達聖聰。”周延儒死後，崇禎帝追贓十二萬兩，由其弟周肖儒、兒子周奕封繳納，後南明弘光帝減其贓銀三萬兩。
清軍第六次入塞大掠，周延儒自請督師堵截撤退的清軍，但他不僅沒有認真堵截，還不斷謊報軍情。還朝後，崇禎帝欲加封他為太師，但其督師期間的行徑隨即由錦衣衛都督駱養性等密告於崇禎帝，因而被勒令致仕回鄉。不久，雷演祚、郝?、蔣拱宸等揭發其招權納賄、結交內侍，觸怒崇禎帝，周延儒被再召至京師賜死，時年五十五歲。
周延儒，出身於宜興的一個書香門第，他的祖先周衝號靜庵先生，是王陽明的門人，官至應城知縣、唐王府紀善，入祀鄉賢祠。周衝的從孫周淳，周延儒的祖父，官至太康知縣。周淳長子周天瑞沒有功名，但周天瑞第三子周延儒卻自幼聰穎，有“神童”之稱。周延儒早年曾與東林黨人交遊，尤其與姚希孟、羅喻義友善，後來其學問日益精進，被三吳士紳推為“藝林之冠冕”。
年方二十餘歲的周延儒，考中鄉試第二十二名，他連中會元和狀元，授翰林院修撰。周延儒長相俊麗，以此沾沾自喜，與同樣少年得誌的同年進士馮銓關係很好，曾同床共枕，後來他和馮銓還結成了兒女親家。周延儒參與科舉閱卷，錄取李應升，被認為是選拔了一個合適的人才，周延儒遷右春坊右中允，掌管司經局。上任後力推孫承宗入閣，主持軍政，後任左庶子、少詹事等職，並調任南京翰林院。期間周延儒父母雙亡，他連遭兩艱，杜門謝客，得以躲過天啟末年因魏忠賢專權而風雲詭譎的政局，在此期間，他曾給好友馮銓寫信，援救被魏忠賢迫害的東林黨人。
崇禎帝即位，周延儒補任詹事府正詹，被提拔為禮部右侍郎兼翰林院侍讀學士。寧遠、錦州相繼發生兵變，遼東巡撫畢自肅自殺，督師袁崇煥請發軍餉，崇禎帝在文華殿召集大臣商議，大臣都請求動用內帑，崇禎帝不願意。在場的周延儒揣摩上意，說：“以往邊關守兵防止外敵入侵，而今要防士兵了。寧遠士兵嘩變，發軍餉，錦州士兵嘩變，再發軍餉，這樣下去，鎮守邊關的部隊都要學樣了。”崇禎帝詢問對策，周延儒說：“情況緊迫，不得不發，但得想個長久之策。”崇禎帝認為周延儒說得有道理。
崇禎帝又詢問邊軍軍餉問題，周延儒說：“軍士要挾，不止為少餉，畢竟別有隱情。古人羅雀掘鼠，軍心不變。今各兵止少他折色，未嚐少他月餉，如何輒動鼓噪？此其中必有原故！”暗示驕橫的武官鬧事來脅迫袁崇煥，崇禎帝深表讚同。當時，大小臣工都不敢回答，唯獨周延儒的回答能令崇禎帝滿意，所以他“由此荷聖眷矣”。
因大學士劉鴻訓罷官，崇禎帝指示吏部會推內閣增補成員的候選人，開出的名單包括吏部左侍郎成基命、禮部右侍郎錢謙益等人，錢謙益最有望入選。周延儒認為此番會推閣員自己如能被提名，必定會被崇禎帝點用。他除了在外廷積極活動，還走後門結好於外戚鄭養性、萬煒以及東廠太監唐之征作為內援，誌在必得。但結果名單卻沒有他，也沒有禮部尚書溫體仁，兩人便把矛頭對準了錢謙益。周延儒散布流言，稱這次會推完全是由錢謙益的同黨把持，溫體仁更是上了一道《直發蓋世神奸疏》，揭發與錢謙益有涉的錢千秋科舉舞弊案，崇禎帝召見百官詢問此事時，溫體仁、周延儒都稱崇禎帝被錢謙益的同黨蒙蔽。崇禎帝本來也希望周延儒能入閣，看到名單沒有周延儒就很懷疑，於是就相信溫體仁、周延儒所散布的錢謙益結黨的說法，將錢謙益逐出朝廷。從此，周延儒與東林黨反目成仇。
崇禎帝在文華殿單獨召見周延儒，從午後一直談到深夜。此次召對與往常截然不同，翰林院記注官也不得在旁記錄，所以君臣之間到底說了些什麽，人們不得而知。不過敏感的言官還是揣測到了一點眉目：崇禎帝因錢謙益案件而暫停會推閣員，此番單獨召見周延儒，顯然有意讓他入閣輔政。於是，言官們紛紛上疏抨擊周延儒，試圖阻遏這種可能性轉化為現實。南京兵科給事中錢允鯨等人向崇禎帝揭發周延儒一向與“閹黨”逆案中人馮銓狼狽為奸，目的有兩個，一是“以圖大拜”，即進入內閣；二是“以圖翻局”，即推翻逆案。周延儒立即上疏為自己辯解，稱言官所說都是莫須有之事。崇禎帝迫切需要一個能總理朝政的大臣，他很看重周延儒的政治才幹，因此態度明顯偏袒，對於錢允鯨等人的奏疏隻是“報聞”而已，而對於周延儒的答辯奏疏卻“優詔答之”，意在給言官們潑冷水，讓他們不要在這個問題上說三道四。言官們並不氣餒，禦史劉之鳳等人在幾天之內聯名上疏，對崇禎帝單獨召見周延儒一事表示異議。崇禎帝隻是淡然批複“不得瀆奏”四字，隻字未提召對之事。
到了十二月，人們對此事逐漸淡忘，崇禎帝趁內閣次輔錢龍錫引疾致仕之機，命周延儒以禮部尚書兼東閣大學士，入閣參預機務。崇禎帝又給周延儒及與他同時入閣的何如寵、錢象坤加太子太保銜，改為文淵閣大學士。周延儒為了擴大自己的勢力，極力向崇禎帝推薦自己的姻親吳宗達以及同僚溫體仁入閣。崇禎帝也以為溫體仁“孤忠可任”，命溫體仁與吳宗達以原官兼東閣大學士，入閣辦事。周、溫兩人聯手把持朝政，在幕後主使迫害錢龍錫、打擊東林黨；又指使錦衣衛官員張道濬等攻擊內閣首輔成基命，迫使成基命辭官而去。周延儒就成為內閣首輔，崇禎帝還加他少保銜，進武英殿大學士，加少傅兼太子太傅，改吏部尚書，進建極殿大學士。
溫體仁對周延儒表麵奉承，暗地謀奪其首輔之位，吏部尚書王永光罷官後，溫體仁起用他的同鄉親信閔洪學取而代之，掌控人事權，又起用禦史史??、高捷及侍郎唐世濟、副都禦史張捷等為心腹，處心積慮欲攻倒周延儒。於是，溫體仁與周延儒的矛盾逐步激化，他們互相傾軋的第一回合，是圍繞春的會試而展開的。周延儒的姻親陳於泰會試廷對第一，他的老友吳禹玉之子吳偉業則考中會元，同時中試的有名士張溥、夏日瑚等。
這次會試的主試官就是周延儒，按照慣例，內閣首輔因為政務繁重，主試之事應由次輔擔任，周延儒以首輔出任主試官的越例行為，使次輔溫體仁抓住了一個可以大做文章的把柄。這次會試，周延儒之所以親自出馬，是想收羅名儒作為自己的門生，以擴大自己在朝廷的權力基礎，所以秘密囑咐各分房考官在呈卷前偷看中試封號，從中舞弊。吳偉業的本房師李明睿仰承周延儒之意，把吳偉業的卷子作為第一名，做了些手腳，終於使吳偉業高中會元。這一舞弊行為被溫體仁的親信薛國觀故意泄漏於朝廷，禦史袁鯨正準備具疏參論，周延儒搶先一步，把吳偉業的卷子送給崇禎帝禦覽，崇禎帝閱後很滿意，批了八個字“正大博雅，足式詭靡”，既然崇禎帝已經表態，禦筆欽點吳偉業為會元，人們就不好再說三道四了。
當時，周延儒所提拔的大同巡撫張廷拱、登萊巡撫孫元化等，都被外界認為是向周延儒行賄得官，引起輿論不滿。他的子弟家人橫行鄉裏，激起民憤，受到言官的糾彈，他的兄長周素儒冒籍錦衣衛，搞到個千戶的職位，他的家人周文鬱成了副總兵，都遭到輿論的抨擊。這些問題日積月累，終於由言官掀起一個彈劾周延儒的高潮，陝西道禦史餘應桂、戶科給事中馮元飆、山西道試禦史衛景瑗、四川道試禦史路振飛等紛紛上疏列舉周延儒貪贓枉法、專橫跋扈之事。但崇禎帝都予以駁回，當周延儒一再上疏辯解並請求罷官時，崇禎帝還溫旨慰留。
不久後，吳橋兵變爆發，毛文龍舊部孔有德、耿仲明、李九成等在登州發動叛亂，登萊巡撫孫元化被俘，輿論嘩然，人們不約而同地把矛頭指向重用孫元化的周延儒。餘應桂再次上疏彈劾周延儒是吳橋兵變的罪魁禍首，崇禎帝下旨切責，將餘應桂降官三級，以示懲處。恰巧這時，西協監視太監鄧希詔與薊遼總督曹文衡互相攻擊，引起言官們反感，工科給事中李春旺強調，鄧希詔與曹文衡互相攻訐，語侵輔臣周延儒，這實在是國家治亂盛衰的大漏洞，因此不僅督臣曹文衡可去，閣臣周延儒也不可留。在這一連串言官攻擊周延儒的背後，是溫體仁在暗中指使，而崇禎帝雖然都駁回對周延儒的彈劾，但對周延儒的信任也有所動搖了。
吏部尚書閔洪學是溫體仁一提拔的，每做一事都為溫體仁收買人心，而把所有的過錯都推到周延儒身上。一時間官僚中捷足先登者無不奔走於溫體仁門下。周延儒的親信對閔洪學恨之入骨，給事中王績燦與禦史周令譽、周堪賡先後上疏攻擊閔洪學，而尤以兵部員外郎華允誠最為激烈。華允誠在議論國事“三大可惜、五大可憂”的字裏行間，攻擊內閣次輔溫體仁與吏部尚書閔洪學朋比為奸，驅除異己。崇禎帝一方麵下旨剝奪華允誠半年俸祿，另一方麵批準吏部尚書閔洪學回籍養病，以各打五十大板的方式堵住雙方互相攻擊的勢頭。並且對周延儒、溫體仁躲在家中避風頭的做法進行批評：“輔臣大半偃臥私第，殊非政體。”周溫傾軋的第二回合，雙方打了個平手。
其後，周延儒指使翰林院修撰陳於泰打著“陳時政四事”的幌子，指桑罵槐攻擊溫體仁。溫體仁則指使宣府太監王坤彈劾陳於泰盜竊科名，牽連周延儒，周延儒上疏自劾求去，被崇禎帝挽留。另一方麵，周延儒的親信給事中傅朝佑上疏，指責太監王坤“妄幹彈劾之權”，而且文詞練達，機鋒挑激，必有小人背後主使，影射溫體仁在幕後操縱。都察院左副都禦史王誌道也上疏附和周延儒，由於王誌道在奏疏中談到“終不忍開內臣輕議朝政之端，流禍無窮，為萬世口實”，引起崇禎帝不悅。
崇禎帝在文華殿召見群臣，專門為此責問王誌道，王誌道還是堅持他日前所說“內臣越職”的觀點，並進一步把問題挑明：輔臣為王坤所參，舉朝惶惶，為紀綱法度擔憂。崇禎帝再三聲明，遣用內臣原非得已，言官們卻把參劾內臣當作護身符，王誌道也不例外。在場的周延儒一看苗頭不對，趕緊出來打圓場，主動承擔責任：“臣等輔理無狀，表率無能。”但是無濟於事，第二天崇禎帝即以王誌道“肆意誣捏，借端沽名”為由，將其革職為民。
此外，崇禎帝在召對時對周延儒說了一句意味深長的話：“卿昨辨王坤疏，日後錄入史書，甚是好看！”周延儒無言以對。溫體仁見崇禎帝不再信任周延儒，便趁機唆使刑科都給事中陳讚化於同年三月彈劾周延儒招權納賄，周延儒辯解後，陳讚化再上一疏，揭露周延儒曾對原任內閣首輔李標炫耀他可以左右崇禎帝的旨意，並說崇禎帝是“羲皇上人”。崇禎帝對此極為敏感，立即責問陳讚化此話從何處聽來。陳讚化舉出了上林苑典簿姚孫渠、給事中李世祺以及前湖廣副使張鳳翼為人證，使周延儒無法抵賴。周延儒被迫引疾乞歸，溫體仁利用票擬職權，代皇帝擬旨“準予休告”，於是，周延儒回到宜興賦閑。他對溫體仁恨之入骨，便推薦已經致仕的何如寵出任內閣首輔，但何如寵畏懼溫體仁，辭退任命，於是溫體仁接任內閣首輔。
溫體仁接任首輔四年後，因執著陷害錢謙益而被崇禎帝懷疑“有黨”，遭到罷免，其後三年仍由其親信張至發、薛國觀出任首輔。在這幾年間，明朝內有農民起義風起雲湧，外有滿清政權虎視眈眈，局麵日益糜爛，而以複社為首的江南士大夫與溫體仁一派有隙，遭到排擠，鬱鬱不得誌。複社成員禮部員外郎吳昌時寫信給周延儒的門生、複社領袖張溥，勸他慫恿周延儒複出。為此，吳昌時、張溥等花費六萬兩白銀，結交崇禎帝身邊的宦官曹化淳、王裕民、王之心等，推動周延儒複出。當然，崇禎帝本人也是有意再次起用周延儒。
崇禎帝下旨，召前大學士周延儒、張至發、賀逢聖入朝。周延儒奉旨由大運河入京，途中在山東遇門生楊士聰登舟拜謁，周延儒對他說：“自知再來必至禍及，而不敢不來！”周延儒與賀逢聖進京，次日得到崇禎帝召見，隨即入閣，周延儒官複原職，出任內閣首輔，進少師，升為中極殿大學士。
周延儒正式複出前，張溥給他密疏救時十餘事，要他再出必行，周延儒慨然允諾，入京後首次朝覲皇帝時，周延儒把施政綱領作了簡明陳述，諸如釋漕糧白糧欠戶、蠲免民間積年拖欠賦稅、凡兵殘歲荒地方減免今年田賦、寬宥戍罪以下人犯、複詿誤舉人、廣取士額、召還因言事而遭貶謫的官員等。崇禎帝無不應允，並賜宴為之洗塵。待周延儒離去，崇禎帝大喜曰：“還是他！”可見崇禎帝對周延儒所寄予的厚望，期盼在他的輔佐下能幹出一派中興氣象。
周延儒複出後，確實兌現了他的很多承諾，提拔了一批有聲望的士大夫，取得了一些政績，以至於被朝廷內外稱讚為賢相。崇禎帝總是稱呼他為“元輔”“先生”而不直呼名字，頻繁賜坐、賜膳，周延儒呈上閣揭時，崇禎帝基本上當天就認真批複，偶爾延至第二天批複，崇禎帝還會補充延遲原因，並寫道：“朕倚先生如左右手，不可以朕一言一事之失輕棄朕。”他對周延儒的倚重到了前所未有的程度。
崇禎帝在皇極殿接受群臣朝賀完畢，在仍然穿著冕服的情況下特地召見閣臣，待之以師席之禮，向他們說：“古來聖帝明王皆崇師道，今日講官猶稱先生，尚存遺意。卿等即朕師也，敬於元旦端冕而求。”說罷即下禦座，麵向站立在西麵的閣臣作了一個長揖，說：“職掌在部院，主持在朕躬，調理在卿等。自古君臣誌同道合，而天下治平，朕於先生有厚望焉。”崇禎帝寄予厚望的隻是周延儒，而非賀逢聖、張四知、謝升、魏照乘、陳演等閣臣，周延儒退朝後憂心忡忡，說：“此非佳事，上責備將益深矣！”
當時，兵部尚書陳新甲向崇禎帝建議對清媾和，獲得崇禎帝的首肯。不久，明軍在鬆錦之戰中敗北，清方在秘密和談中要求明朝承認塔山以東歸屬清朝，並每年送黃金萬兩、白銀百萬兩。五月，崇禎帝召見周延儒，征詢他關於此事的意見，追問兩次，周延儒始終一言不發，崇禎帝非常失望。實際上周延儒對明清和談的算盤是“安享其成，成則分功，敗不及禍”。果然到七月，和談之事泄露，引起輿論嘩然，崇禎帝殺了陳新甲，也對不願挺身承擔責任的周延儒寵信漸衰。崇禎帝與閣臣談及周延儒時，說：“朕恨其太使乖！”蔣德璟把崇禎帝這句話透露給周延儒時，周延儒說：“事如此英主，不使乖不得也！”
清軍越過長城牆子嶺，第六次入塞大掠，京師戒嚴。周延儒作為內閣首輔，一籌莫展，於是效法楊嗣昌故智，建大法道場於石虎胡同口，讓僧道百人奉誦《法華經》第七卷。清軍征戰數月，身不解甲馬不離鞍，困乏已極，初進入山東莒州，養馬於野，人皆休臥，而明廷竟一無所知。得到清軍飽掠之後準備北撤的消息，崇禎帝在平台召見周延儒等閣臣，聲色俱厲地說：“朕欲親征！”周延儒趕忙跪奏：“臣願代皇上。”崇禎帝不表態，隻是抬頭仰視，頻頻搖頭。
陳演、蔣德璟都表示願意去督師，崇禎帝都搖其頭，周延儒有所領悟，再次跪請督師，崇禎帝這才冷笑道：“先生既果願去，朕在宮中有過奇門，正在此刻，一出朝門，即向東行，慎勿西轉。”周延儒不得不謝恩領命，崇禎帝命周延儒以閣部督師，斷敵歸路。此時，針對周延儒的誹謗已經出現，北京城牆貼著一些匿名榜，上有“終日召，召出一個大曹操；終日對，對出一個大秦檜”的對聯，預示了周延儒之後的悲慘下場。
周延儒深知崇禎帝對此前閣臣吳甡受命督師討李自成後，故意拖延時間的做法十分不滿，就反其道而行之，朝受命而夕起行。當他趕到通州時，清軍東起津門，西至涿鹿，橫亙三百餘裏，車載騾馱，浩浩蕩蕩北撤，明軍隻是在遠近城樓日夜不停地鳴炮恫嚇而已。周延儒在通州城內，每天忙於和幕僚、隨從、統兵將帥飲酒作樂，勤王四總兵劉澤清、唐通、周遇吉、黃得功輪流在絳色幕帳內大擺筵席，宴請周延儒及隨征四臣（方士亮、蔣拱宸、尹民興、劉嘉績），四臣又回請四總兵“陪酌”周延儒，大家都置戰事於不顧。每天午後，督師衙門為了應付門麵，開門辦公，收受公文，然後早晚兩次向宮中飛報“大捷”，最後還收取諸將賄賂，為他們敘功。
當時，有人作詩諷刺周延儒：“虜畏炎熇歸思催，黃金紅粉盡駝回。出關一月無消息，昨日元戎報捷來。”說的是周延儒奉命督師，從來沒有一天親自指揮作戰，並不斷謊報軍情，聲稱連戰皆捷。周延儒所上捷報的確多不屬實，他奏報斬殺清軍百餘，其實當時清軍拆毀邊牆，把在近畿地區掠奪來的子女玉帛全部捆載出境，車馬往來如織，而周延儒麾下明軍不敢攔截；他向皇帝奏報自己半夜冒警自順義抵密雲，督促各督撫驅逐清軍出塞，崇禎帝下旨慰勞。周延儒還朝覲見，獨對良久。
崇禎帝在中左門設宴，親自舉杯為他洗塵，崇禎帝還命他不必上繳敕諭，留下來紀念其勳勞，並加封他為太師，賜金幣，蔭其子為中書舍人，周延儒辭去太師，崇禎帝批準。不久，錦衣衛都督駱養性和東廠太監王之心等把他們刺探到的真實情況和盤托出，崇禎帝向周延儒詢問可否以呂大器代替袁繼鹹出任九江總督，周延儒不答，崇禎帝對他的怒火徹底爆發，當晚就下令五軍都督府、兵部等大臣對周延儒“蒙蔽推諉”等情況從公察議。有關衙門從公察議後，崇禎帝又不忍心嚴懲，當周延儒席蒿待罪、自請戍邊時，崇禎帝下了一道極其溫和的聖旨，說周延儒“佐理多年，朕不能盡其謀猷，皆朕之過”，讓周延儒得以體麵地致仕回鄉。
周延儒回鄉後，崇禎帝對他仍耿耿於懷，曾在一次召見大臣時歎息“周某負朕”，隨後流淚，並訴說周延儒的種種佻巧之狀。與此同時，攻訐周延儒的奏章也紛至遝來。清兵第六次入塞期間，山東武德道兵備僉事雷演祚上疏揭發督師範誌完縱兵淫掠、克扣軍餉、勾結大黨。崇禎帝一麵命兵部查核淫掠事實，一麵命雷演祚再上疏詳細揭露。雷演祚起先對範誌完與周延儒的門生座師關係還有所顧慮，後獲悉周延儒遭到廷議的消息，立即揭發範誌完不過當了兩年僉事之類小官，驟然升為督師，如果沒有“大黨”做後盾是絕不可能的，把矛頭直指周延儒。崇禎帝覽奏，馬上下令逮捕範誌完。
崇禎帝在中左門召見群臣，命雷演祚與範誌完對質，雷演祚不僅將範誌完的罪狀一一指出，而且還舉報了周延儒通過其幕客董廷獻招權納賄的種種劣跡。崇禎帝命錦衣衛緹騎速逮董廷獻。另一方麵，兵科給事中郝?揭發吏部文選司郎中吳昌時等竊權附勢，納賄行私，作為周延儒的義子，凡內閣票擬、國家機密事事都預先知道，並稱周延儒是天下的罪人，而吳昌時等又是周延儒的罪人。禦史蔣拱宸也揭發吳昌時作為周延儒的幕僚，與董廷獻表裏為奸，無所不至，同時提到吳昌時結交內侍李瑞、王裕民，刺探機密。“通內”（內侍）觸碰到了崇禎帝的逆鱗，親臨中左門審訊吳昌時，命其與蔣拱宸當麵對質，並對吳昌時使用酷刑，最後斬了吳昌時。
在審理吳昌時的前一天，崇禎帝命錦衣衛派人催促周延儒從宜興來京候旨，周延儒預感此去在劫難逃，臨行前把他貯藏珍寶的樓閣三楹付之一炬，火焰五彩斑斕。行至濟寧時，致仕閣臣黃景昉曾登舟拜訪，周延儒詢問崇禎帝對自己的看法，黃景昉隻提到崇禎帝嫌他太巧，周延儒說：“巧之一字，我不敢辭。上如此聖明，豈一味拙直所能伏事？委曲彌縫，亦將以求濟也。”
周延儒進京後，在崇文門外下頭條胡同關帝廟內暫住，又搬至正陽門內關帝廟，四周有兵丁看守。移居宣武門外二廟，期間周延儒上疏請求戍邊，崇禎帝不理，崇禎帝命令三法司共議周延儒之罪，限三日內具奏。都察院左都禦史李邦華對周延儒複出後的政績予以肯定，然後指責他不能“永矢精白”，按罪定議，罪應下失誤封疆一等，何況有“曾居首輔，寬其拿解”的明旨，希望崇禎帝從寬處置。大理寺卿淩義渠則毫不顧及周延儒複出後的政績，揭露其為政為人的奸邪品格，認為法律雖有“議貴”之條，也不能為其寬恕。刑部尚書張忻則傾向於李邦華，最終三法司擬周延儒充軍終身，崇禎帝推翻此判決，親自下旨將其賜死。聖旨下達後，閣臣蔣德璟等上疏申救，強調周延儒的政績，請求寬大處理，但崇禎帝毫不鬆口，再次重申前旨，表明勒令自裁已經是從輕發落了。
周延儒聽太監宣讀聖旨，念到“姑念首輔一品大臣”一句時，太監故意稍作停頓，周延儒以為崇禎帝尚念舊情，自己能活命，便反複叩頭，連稱“聖恩”。太監接下去就是“著錦衣衛會同法司官，於寓處勒令自裁”一句，他頓時失魂落魄，左偏右倒，不停地繞屋而走。錦衣衛都督駱養性見狀，命兩名錦衣衛官兵把他抓住，拖到四更才上吊自縊。周延儒平日喜歡喝參附湯，氣絕後四肢仍暖潤如生，駱養性為防萬一，用鐵釘釘入其腦門，然後才回宮複命。周延儒臨終前還“求筆墨占句”，留下一首絕命詩：“恩深慚報淺，主聖作臣忠。國法冰霜勁，皇仁覆載洪。可憐惟赤子，宜慎是黃封。替獻今何及，留章達聖聰。”周延儒死後，崇禎帝追贓十二萬兩，由其弟周肖儒、兒子周奕封繳納，後南明弘光帝減其贓銀三萬兩。