劉毅，字希樂，彭城郡沛縣人。曾祖父劉距，做過廣陵相。叔父劉鎮，官至左光祿大夫。劉毅從小胸懷大誌，不治家財產業，最初做官為州從事，桓弘召為中兵參軍屬。
桓玄篡位，劉毅與劉裕、何無忌、魏詠之等興兵起義，暗中謀劃討伐桓玄，劉毅討伐駐京口的徐州刺史桓..、駐廣陵的青州刺史桓弘。劉裕率劉毅等行至竹裏，桓玄派其部將皇甫敷、吳甫之向北進軍抗拒義軍，兩軍相遇在江乘，劉裕義軍臨陣斬吳甫之，義軍進至羅落橋，又斬皇甫敷之首級。桓玄大為惶恐，派桓謙、何澹之進駐覆舟山。劉毅等率部進至蔣山，劉裕讓瘦弱兵士登山，多樹旗幟作為疑兵，桓玄不能判斷敵情，更加恐慌。桓謙等士卒多為北府兵，素來懾服劉裕，不敢出戰。劉裕與劉毅等將士卒分成數隊，衝入桓謙陣中，皆拚命死戰，無不以一當百。當時東北風刮得正迅疾，義軍乘機縱火，濃煙滾滾，遮天蔽日，戰鼓聲喊殺聲震撼京師，桓謙等人所率軍馬頃刻間倉惶逃散。
桓玄西逃，劉裕任命劉毅為冠軍將軍、青州刺史，與何無忌、劉道規一同追擊桓玄。桓玄強逼天子與琅王牙王西遷，劉毅與劉道規及下邳太守孟懷玉等追上桓玄，在崢嶸洲一帶大戰。劉毅乘風勢縱火攻擊敵陣，士卒拚死爭先，桓玄部眾大敗，燒毀輜重連夜逃走。桓玄部將郭銓、劉雅等襲擊攻占了氵尋陽，劉毅派武威將軍劉懷肅討伐劉雅等人平定了氵尋陽。
桓玄死後，桓振、桓謙又聚集部眾在靈溪一線抵抗劉毅。桓玄部將馮該率兵與桓振會合，劉毅發兵攻擊，為桓振所敗，退守氵尋陽，因戰敗獲罪免去職務，不久官複原職。劉裕命何無忌受劉毅節製，何無忌認為督察地方政事很繁瑣，便隨己意解除了統轄之權。劉毅不滿何無忌擅自行事，就免去了他的琅王牙內史之職。隻讓他以輔國將軍的身份協助軍事，何無忌從此便與劉毅不和。劉毅自己承認過失，當時議論認為他做得對。劉毅與劉道規再次從氵尋陽發兵西征。桓亮自號江州刺史，劉毅派劉敬宣率兵擊退桓亮。劉毅率軍駐紮夏口。當時桓振黨羽馮該戍守大江兩岸，孟山圖據守魯城，桓山客據守偃月壘，總計有萬餘人，戰艦連接兩岸，水上陸地相互支援。劉毅率眾軍進討，未到夏口，遇大風吹來，飄走千餘人淹死在大江裏。劉毅與劉懷肅、索邈等又率部攻打魯城，劉道規率兵攻打偃月壘，何無忌與檀祗將艦擺列在大江中間嚴陣以待，以防止敵艦逃跑。劉毅身穿甲胄，攻占了魯城，隻過半日而偃月壘亦被義軍攻破，生擒了桓山客，馮該逃走。劉毅進而平定了巴陵。劉裕任命劉毅為使持節、兗州刺史，將軍職號不變。劉毅號令嚴整，所經城邑，秋毫無犯，百姓安定喜樂。南陽太守魯宗之起義，率軍襲擊襄陽，打敗襄陽守將桓蔚。劉毅等率大軍駐紮在江陵的馬頭。桓振挾持天子，盤據江津。魯宗之又打敗了偽將溫楷，桓振親自率兵攻打魯宗之。劉毅乘機率何無忌、劉道規等各路軍馬在豫章口一舉擊敗了馮該，又乘勝前進，占領了江陵城。桓振聞知江陵城陷落，便與桓謙北逃，天子得以反正複位，劉毅逮捕桓玄黨羽卞範之、羊僧壽、夏侯崇之、桓道恭等，全部處死。桓振又與苻宏從鄖城進兵襲擊占領了江陵，與劉懷肅相持不下。劉毅派部將攻擊桓振，殺死了桓振，並斬偽輔國將軍桓珍。劉毅又攻占了遷陵，在臨嶂將桓玄偽朝的太守劉叔祖斬首。其餘聚眾稱王假號的十幾夥叛賊，也全部被剿滅。江、荊二州平定後，朝廷任命劉毅為撫軍將軍。其時刁預等人作亂，盤踞出沒湘中一帶，劉毅派軍將分路討伐，將其全部剿滅。
當初，劉毅在家遵製守孝服喪，及至劉裕初舉義旗，便身穿黑色喪服從事征戰。至此，戰事稀少，天下逐漸安定，於是上表朝廷請求返回京口，以終結喪禮，說：“以大道治國者，其義理的核心在於仁孝。訴說對歸天者的悲哀，莫過於對自己的親人了。愚臣也是平庸之人，本無什麽大誌，不能超凡脫俗，因此情感和常人一樣。往昔年月國難深重，為此愚臣盡忠報國，慚愧苟活於世。去年春天雖然聖上回京複位，而狂妄狡詐之敵未滅，雖奸凶首惡已除，殘賊逃匿，但聖上的威望和恩德還未能傳布四方，文武將士依舊辛勞疲敝，愚臣微薄的心願未得伸展，使愚臣不免顧影悲憤。如今皇威遠揚，海內清平，心中悲憤難平，而今皇威遠播，天下清平，愚臣深切的悲哀和艱難的困境，聖上都已知曉。又兼風濕之疾更加嚴重，且並發多種疾病，如今已衰敗到無法履行人臣之責。愚臣的本心，本不甘於苟活偷生；傾吐了心事，也就可以去死了。請求聖上允許愚臣辭職還鄉，終老於親人墳前，希望能符合忠孝兩全之道以得到天下的諒解和寬恕。”朝廷未許。詔令劉毅為都督豫州揚州之淮南曆陽廬江安豐堂邑五郡諸軍事、豫州刺史，持節、將軍、常侍等職號不變，且本府文武官佐全部跟隨劉毅西赴豫州。劉毅以匡複朝廷功勳，被封為南平郡開國公，兼都督宣城軍事，配給鼓吹一部。梁州刺史劉稚反叛作亂，劉毅派遣將佐前往討伐，生擒劉稚。當初，桓玄在南州興建齋房，在齋房上全部畫上盤龍圖案，號稱盤龍齋。劉毅小名叫盤龍，至此，劉毅就住進盤龍齋。不久劉毅晉封為衛將軍、開府儀同三司。
及至何無忌被盧循打敗，賊軍乘勝進兵，朝廷為之震恐。劉毅備辦船艦討伐盧循，臨近出發，而疾病忽然轉重，朝廷內外大驚失色。百官商議打算護衛天子朝北撤退向中軍將軍劉裕靠攏，適逢劉毅病愈，劉毅準備率兵南征，劉裕寫信給劉毅說：“我先前曾與妖賊交過戰，知道他們用兵行陣的變化方略。現在我部戰船修建即將完畢，準備在前方攻擊賊軍。攻克之日，上流的重任皆托付與你。”又派劉毅的堂弟劉藩前往勸止劉毅南征。劉毅大怒，對劉藩說：“我不過以一時之功相推讓罷了，你就以為我不及劉裕！”將劉裕來信擲於地上。於是劉毅率水師二萬從姑孰出發。徐道覆聞知劉毅將到建鄴，告知盧循說：“劉毅所部為精兵，成敗在此一戰，應盡全力抗拒劉毅。”盧循便領兵從巴陵出發，與徐道覆會師一處，浮江而下。劉毅駐紮在桑落洲，與賊軍交戰，大敗，丟棄船隻，領數百人徒步逃走，其餘部眾全部被賊軍所俘虜，輜重堆積滿地，全部丟棄。劉毅逃走，進入南晉蠻荒之地，饑餓疲乏死亡不斷，走到者十之二三。參軍羊邃竭力救護劉毅，僅以身免於難。劉裕殷情安慰勉勵劉毅，恢複其官職。劉毅便以羊邃為諮議參軍。
及至劉裕進討盧循，詔令劉毅主持內外留守之事。劉毅以戰敗喪師，請求解除職務，朝廷降為後將軍。不久轉任衛將軍、開府儀同三司、江州都督。劉毅上表說：
臣聽說上天以盈滿虛虧為運行規律，理政以增減變化為法則。時運不通而政令不改，人口凋落而事務不減，則無法醫治已經垂危的疾病，拯救行將亡絕於災難的生靈。近來戰事頻繁幹戈不息，將士飽受征戰之苦，臣所統轄的江州，以一隅之地而作為正逆爭戰的要衝、前沿。自桓玄作亂以來，人們陷入絕境，遭受摧殘蹂躪，以至男多死亡，女無匹偶，百姓紛紛流亡他鄉，不避險阻幽深，如果不是窮困無法生存，決不至於到此地步。倘不全心治理，改變政策措施，則必將有“靡有孑遺”的哀歎。
設置官職分配職務，軍政各不相同，治理國政以息事安民為大，軍事謀略以成事克敵為先。將理政治軍兼而統之，都是權宜之法，因實行的時間久了，好像成了正常的體製。江州在國家腹心之內，與揚州、豫州相連接，是京師的屏障，所以軍政歸於一體。從前胡寇放縱恣肆，飲馬長江，為抗敵方便，才采取這種權宜之法。今江東區區之地，戶不滿數十萬家，地不超過數千裏，卻擁有如此眾多的軍事機構，未能得到裁減，從大的方麵來講，足以為國家恥辱。況且江左之地沒有憂患危險，竟還設置軍府配備大批文武將佐，耗費資財不得要領，這難道就是所謂治國大計方針，揚湯去火標本並治嗎！江州各郡臨近長江，百姓寥落無幾，加上驛館阻隔，路途不平多有風險，運輸轉移出入往返，常發生滯留不通之事，這不又是因為有所利卻又帶來有所弊嗎？臣以為應將州府與軍事機構分開，移鎮到豫章，使軍府治所處在十郡之中，厲行簡易仁愛之政，經過數年，可望有生氣。而且下屬各縣凋敝不堪，百姓需要示以撫恤，而服勞役征賦稅出資迎送官員無休無止，必須根據情況合並機構以減免百姓負擔的多種費用。刺史庾悅，自任職以來，頗有救濟傷痛貧苦的誠意，隻是上麵法度政令不改，自然下麵辦不好事情。氵尋陽地接蠻荒與蠻人為鄰，應製定防護措施，可調江州軍府一千士卒協助戍守。
於是朝廷解除了庾悅的職務，劉毅移鎮到豫章，派其親信將佐趙恢率領一千士兵守尋陽。不久朝廷晉升劉毅為都督荊寧秦雍四州司州之河東河南廣平揚州之義成四郡諸軍事、衛將軍、開府儀同三司、荊州刺史，持節、開國公不變。劉毅上表朝廷認為荊州編戶居民不滿十萬，器械蕩然無存。廣州雖凋殘衰敗，但還能出產可用的丹漆，請求依照先前的標準。於是朝廷加封劉毅都督交、廣二州。
劉毅至江陵，竟擅自選取江州士卒及豫州西府文武將佐一萬餘人，留用不遣散，又以疾病困苦，請求遣派劉藩為佐官。劉裕因劉毅存心背叛他，便上書奏報朝廷。晉安帝下詔說：“劉毅傲慢驕縱凶狠殘暴，長期行走霜上而不警惕嚴寒冰凍將至，中間招致覆滅慘敗，早應明正典刑處決示眾。但晉法寬大仁厚，依舊受到寵信並授予要職。而劉毅不引咎自責，心懷不滿日甚一日。幸賴宰相包容寬恕，使他隨其心意而不加遏止，又推薦並幫助他經略西方重鎮，使其光寵榮耀增長到極點，希望他能感恩戴德洗心革麵，改過自新。而劉毅不思悔改，立誌做行惡奸徒，欺上淩下，放縱無度。既已解除都督職任，江州不再歸他統轄，而他竟擅自遷移部眾，帶走全部軍資，指揮命令過去的部下，大樹親信黨羽。豫州西府二局，文武將佐一萬有餘，劉毅將其全部強行留用，不曾向朝廷回報片言隻語。恣肆驕縱，欲望膨脹，目無朝廷。又與其堂弟劉藩遙相呼應，招聚剽悍狡詐之徒，修繕戰甲擁兵自重，外托看視兄長疾病，實則窺伺時機，同黨相互幫襯，圖謀統領荊郢之地。尚書左仆射謝混憑借家世資望，超格蒙受朝廷厚遇，竟輕佻浮躁，行為不檢，造成了禍亂，煽動內外，與劉毅相勾結圖謀不軌，是可忍，孰不可忍！”於是朝廷誅殺了劉藩、謝混。
劉裕親自率領部眾討伐劉毅，命王弘、王鎮惡、蒯恩等率兵進至豫章口，在江津燒毀舟船而向前挺進。劉毅參軍朱顯之與王鎮惡相遇，率領所屬一千人奔赴江陵保護劉毅。王鎮惡等攻克江陵外城，劉毅固守內城，精銳士卒尚有數千人，戰至太陽西斜，王鎮惡將劉裕的書信送進城內以示眾人，劉毅惱怒，不開啟書信且將其書信焚燒。劉毅希望城外來救兵，督促士卒死戰。眾士卒知道劉裕已到，無不失去鬥誌。天色已暮，王鎮惡焚燒四周城門，齊力攻打，劉毅部眾便紛紛逃散。劉毅從北門出城單騎而逃，在離江陵二十裏處自縊身亡。一夜過後，當地居民報告了官軍，於是將劉毅屍體拖到街市上斬首示眾，其子侄皆被誅殺。劉毅之兄劉模逃到襄陽，魯宗之將其斬首，並將首級送往朝廷。
劉毅剛猛沉勇果敢，然而凶狠固執喜歡獨斷專行，與劉裕協同合作完成恢複大業，而功居其次，但常居功自誇，不願推重佩服劉裕。及至做一方諸侯，常怏怏不得誌，劉裕每每以寬柔隨順他。劉毅因此驕縱跋扈越加嚴重，每次讀史書，讀至藺相如屈讓廉頗處，便大為感歎，認為不可能。曾說：“恨不能生在劉邦、項羽之世，與他們爭奪天下。”又對郗僧施說：“從前劉備之有孔明，猶如魚之有水。今天我與足下雖然才能不及古代聖賢，但事同此言。”眾人都厭惡其傲慢不遜。及至桑落洲慘敗，劉毅深知人情不歸向自己，內心更加憤激不滿。當初，劉裕征討盧循，凱旋而歸，晉安帝在西池設宴慰勞劉裕，詔令群臣賦詩頌揚。劉毅賦詩道：“六國多雄士，正始出風流。”自知武功不及劉裕，便故意顯示自己文雅有餘。後來在宰相府裏聚眾扌雩蒲賭博，一次判定輸贏可達數百萬錢，其餘人都隻擲出黑犢就退下陣去，惟有劉裕及劉毅仍在場上較量。劉毅依次擲出白雉，大喜，提起衣服繞過胡床，叫著對同座說：“不是不能擲得盧，不想如此罷了。”劉裕討厭他的輕薄，便兩手抓起五枚色子揉搓了好久，說：“老兄嚐試為你作答。”一會兒四枚色子都以黑麵呈現，另一枚色子跳轉不定，劉裕厲聲吆喝，五枚色子俱黑成盧。劉毅心中十分不快，但向來皮黑，其麵如鐵色，而竟勉強自己和言對劉裕道：“我本知道明公不會就此相讓！”出鎮西藩後，雖然占據上流，享有統轄荊州大權，但朝內所有職權頓時失卻，於是又頗為忌恨不滿，因此打算擴充自己勢力，伺機打垮劉裕，終於招致失敗。
當初，江州刺史庾悅，隆安年間(397～401)為司徒長史，曾到過京口。劉毅當時十分窮困貧寒，到庾悅府上借用東堂與親友習射其中。而庾悅後來與同僚佐吏徑直來到東堂，劉毅告訴他說：“劉毅困頓之人，會集一處習射遊戲非常艱難。足下到其他堂房都行，希望今日務必將東堂讓我借用。”庾悅不答應。習射者都走散離去，隻有劉毅停留不走習射如故。以後庾悅吃鵝，劉毅請求得到未吃完之鵝，庾悅又不予理睬，劉毅因此常常怨恨，懷恨在心。義熙年間(405～419)劉毅故意奪取庾悅的豫章，解散其軍府，派人向庾悅表露他的用心，庾悅氣憤憂懼而死。劉毅就是如此器量狹小性情浮躁。
桓玄篡位，劉毅與劉裕、何無忌、魏詠之等興兵起義，暗中謀劃討伐桓玄，劉毅討伐駐京口的徐州刺史桓..、駐廣陵的青州刺史桓弘。劉裕率劉毅等行至竹裏，桓玄派其部將皇甫敷、吳甫之向北進軍抗拒義軍，兩軍相遇在江乘，劉裕義軍臨陣斬吳甫之，義軍進至羅落橋，又斬皇甫敷之首級。桓玄大為惶恐，派桓謙、何澹之進駐覆舟山。劉毅等率部進至蔣山，劉裕讓瘦弱兵士登山，多樹旗幟作為疑兵，桓玄不能判斷敵情，更加恐慌。桓謙等士卒多為北府兵，素來懾服劉裕，不敢出戰。劉裕與劉毅等將士卒分成數隊，衝入桓謙陣中，皆拚命死戰，無不以一當百。當時東北風刮得正迅疾，義軍乘機縱火，濃煙滾滾，遮天蔽日，戰鼓聲喊殺聲震撼京師，桓謙等人所率軍馬頃刻間倉惶逃散。
桓玄西逃，劉裕任命劉毅為冠軍將軍、青州刺史，與何無忌、劉道規一同追擊桓玄。桓玄強逼天子與琅王牙王西遷，劉毅與劉道規及下邳太守孟懷玉等追上桓玄，在崢嶸洲一帶大戰。劉毅乘風勢縱火攻擊敵陣，士卒拚死爭先，桓玄部眾大敗，燒毀輜重連夜逃走。桓玄部將郭銓、劉雅等襲擊攻占了氵尋陽，劉毅派武威將軍劉懷肅討伐劉雅等人平定了氵尋陽。
桓玄死後，桓振、桓謙又聚集部眾在靈溪一線抵抗劉毅。桓玄部將馮該率兵與桓振會合，劉毅發兵攻擊，為桓振所敗，退守氵尋陽，因戰敗獲罪免去職務，不久官複原職。劉裕命何無忌受劉毅節製，何無忌認為督察地方政事很繁瑣，便隨己意解除了統轄之權。劉毅不滿何無忌擅自行事，就免去了他的琅王牙內史之職。隻讓他以輔國將軍的身份協助軍事，何無忌從此便與劉毅不和。劉毅自己承認過失，當時議論認為他做得對。劉毅與劉道規再次從氵尋陽發兵西征。桓亮自號江州刺史，劉毅派劉敬宣率兵擊退桓亮。劉毅率軍駐紮夏口。當時桓振黨羽馮該戍守大江兩岸，孟山圖據守魯城，桓山客據守偃月壘，總計有萬餘人，戰艦連接兩岸，水上陸地相互支援。劉毅率眾軍進討，未到夏口，遇大風吹來，飄走千餘人淹死在大江裏。劉毅與劉懷肅、索邈等又率部攻打魯城，劉道規率兵攻打偃月壘，何無忌與檀祗將艦擺列在大江中間嚴陣以待，以防止敵艦逃跑。劉毅身穿甲胄，攻占了魯城，隻過半日而偃月壘亦被義軍攻破，生擒了桓山客，馮該逃走。劉毅進而平定了巴陵。劉裕任命劉毅為使持節、兗州刺史，將軍職號不變。劉毅號令嚴整，所經城邑，秋毫無犯，百姓安定喜樂。南陽太守魯宗之起義，率軍襲擊襄陽，打敗襄陽守將桓蔚。劉毅等率大軍駐紮在江陵的馬頭。桓振挾持天子，盤據江津。魯宗之又打敗了偽將溫楷，桓振親自率兵攻打魯宗之。劉毅乘機率何無忌、劉道規等各路軍馬在豫章口一舉擊敗了馮該，又乘勝前進，占領了江陵城。桓振聞知江陵城陷落，便與桓謙北逃，天子得以反正複位，劉毅逮捕桓玄黨羽卞範之、羊僧壽、夏侯崇之、桓道恭等，全部處死。桓振又與苻宏從鄖城進兵襲擊占領了江陵，與劉懷肅相持不下。劉毅派部將攻擊桓振，殺死了桓振，並斬偽輔國將軍桓珍。劉毅又攻占了遷陵，在臨嶂將桓玄偽朝的太守劉叔祖斬首。其餘聚眾稱王假號的十幾夥叛賊，也全部被剿滅。江、荊二州平定後，朝廷任命劉毅為撫軍將軍。其時刁預等人作亂，盤踞出沒湘中一帶，劉毅派軍將分路討伐，將其全部剿滅。
當初，劉毅在家遵製守孝服喪，及至劉裕初舉義旗，便身穿黑色喪服從事征戰。至此，戰事稀少，天下逐漸安定，於是上表朝廷請求返回京口，以終結喪禮，說：“以大道治國者，其義理的核心在於仁孝。訴說對歸天者的悲哀，莫過於對自己的親人了。愚臣也是平庸之人，本無什麽大誌，不能超凡脫俗，因此情感和常人一樣。往昔年月國難深重，為此愚臣盡忠報國，慚愧苟活於世。去年春天雖然聖上回京複位，而狂妄狡詐之敵未滅，雖奸凶首惡已除，殘賊逃匿，但聖上的威望和恩德還未能傳布四方，文武將士依舊辛勞疲敝，愚臣微薄的心願未得伸展，使愚臣不免顧影悲憤。如今皇威遠揚，海內清平，心中悲憤難平，而今皇威遠播，天下清平，愚臣深切的悲哀和艱難的困境，聖上都已知曉。又兼風濕之疾更加嚴重，且並發多種疾病，如今已衰敗到無法履行人臣之責。愚臣的本心，本不甘於苟活偷生；傾吐了心事，也就可以去死了。請求聖上允許愚臣辭職還鄉，終老於親人墳前，希望能符合忠孝兩全之道以得到天下的諒解和寬恕。”朝廷未許。詔令劉毅為都督豫州揚州之淮南曆陽廬江安豐堂邑五郡諸軍事、豫州刺史，持節、將軍、常侍等職號不變，且本府文武官佐全部跟隨劉毅西赴豫州。劉毅以匡複朝廷功勳，被封為南平郡開國公，兼都督宣城軍事，配給鼓吹一部。梁州刺史劉稚反叛作亂，劉毅派遣將佐前往討伐，生擒劉稚。當初，桓玄在南州興建齋房，在齋房上全部畫上盤龍圖案，號稱盤龍齋。劉毅小名叫盤龍，至此，劉毅就住進盤龍齋。不久劉毅晉封為衛將軍、開府儀同三司。
及至何無忌被盧循打敗，賊軍乘勝進兵，朝廷為之震恐。劉毅備辦船艦討伐盧循，臨近出發，而疾病忽然轉重，朝廷內外大驚失色。百官商議打算護衛天子朝北撤退向中軍將軍劉裕靠攏，適逢劉毅病愈，劉毅準備率兵南征，劉裕寫信給劉毅說：“我先前曾與妖賊交過戰，知道他們用兵行陣的變化方略。現在我部戰船修建即將完畢，準備在前方攻擊賊軍。攻克之日，上流的重任皆托付與你。”又派劉毅的堂弟劉藩前往勸止劉毅南征。劉毅大怒，對劉藩說：“我不過以一時之功相推讓罷了，你就以為我不及劉裕！”將劉裕來信擲於地上。於是劉毅率水師二萬從姑孰出發。徐道覆聞知劉毅將到建鄴，告知盧循說：“劉毅所部為精兵，成敗在此一戰，應盡全力抗拒劉毅。”盧循便領兵從巴陵出發，與徐道覆會師一處，浮江而下。劉毅駐紮在桑落洲，與賊軍交戰，大敗，丟棄船隻，領數百人徒步逃走，其餘部眾全部被賊軍所俘虜，輜重堆積滿地，全部丟棄。劉毅逃走，進入南晉蠻荒之地，饑餓疲乏死亡不斷，走到者十之二三。參軍羊邃竭力救護劉毅，僅以身免於難。劉裕殷情安慰勉勵劉毅，恢複其官職。劉毅便以羊邃為諮議參軍。
及至劉裕進討盧循，詔令劉毅主持內外留守之事。劉毅以戰敗喪師，請求解除職務，朝廷降為後將軍。不久轉任衛將軍、開府儀同三司、江州都督。劉毅上表說：
臣聽說上天以盈滿虛虧為運行規律，理政以增減變化為法則。時運不通而政令不改，人口凋落而事務不減，則無法醫治已經垂危的疾病，拯救行將亡絕於災難的生靈。近來戰事頻繁幹戈不息，將士飽受征戰之苦，臣所統轄的江州，以一隅之地而作為正逆爭戰的要衝、前沿。自桓玄作亂以來，人們陷入絕境，遭受摧殘蹂躪，以至男多死亡，女無匹偶，百姓紛紛流亡他鄉，不避險阻幽深，如果不是窮困無法生存，決不至於到此地步。倘不全心治理，改變政策措施，則必將有“靡有孑遺”的哀歎。
設置官職分配職務，軍政各不相同，治理國政以息事安民為大，軍事謀略以成事克敵為先。將理政治軍兼而統之，都是權宜之法，因實行的時間久了，好像成了正常的體製。江州在國家腹心之內，與揚州、豫州相連接，是京師的屏障，所以軍政歸於一體。從前胡寇放縱恣肆，飲馬長江，為抗敵方便，才采取這種權宜之法。今江東區區之地，戶不滿數十萬家，地不超過數千裏，卻擁有如此眾多的軍事機構，未能得到裁減，從大的方麵來講，足以為國家恥辱。況且江左之地沒有憂患危險，竟還設置軍府配備大批文武將佐，耗費資財不得要領，這難道就是所謂治國大計方針，揚湯去火標本並治嗎！江州各郡臨近長江，百姓寥落無幾，加上驛館阻隔，路途不平多有風險，運輸轉移出入往返，常發生滯留不通之事，這不又是因為有所利卻又帶來有所弊嗎？臣以為應將州府與軍事機構分開，移鎮到豫章，使軍府治所處在十郡之中，厲行簡易仁愛之政，經過數年，可望有生氣。而且下屬各縣凋敝不堪，百姓需要示以撫恤，而服勞役征賦稅出資迎送官員無休無止，必須根據情況合並機構以減免百姓負擔的多種費用。刺史庾悅，自任職以來，頗有救濟傷痛貧苦的誠意，隻是上麵法度政令不改，自然下麵辦不好事情。氵尋陽地接蠻荒與蠻人為鄰，應製定防護措施，可調江州軍府一千士卒協助戍守。
於是朝廷解除了庾悅的職務，劉毅移鎮到豫章，派其親信將佐趙恢率領一千士兵守尋陽。不久朝廷晉升劉毅為都督荊寧秦雍四州司州之河東河南廣平揚州之義成四郡諸軍事、衛將軍、開府儀同三司、荊州刺史，持節、開國公不變。劉毅上表朝廷認為荊州編戶居民不滿十萬，器械蕩然無存。廣州雖凋殘衰敗，但還能出產可用的丹漆，請求依照先前的標準。於是朝廷加封劉毅都督交、廣二州。
劉毅至江陵，竟擅自選取江州士卒及豫州西府文武將佐一萬餘人，留用不遣散，又以疾病困苦，請求遣派劉藩為佐官。劉裕因劉毅存心背叛他，便上書奏報朝廷。晉安帝下詔說：“劉毅傲慢驕縱凶狠殘暴，長期行走霜上而不警惕嚴寒冰凍將至，中間招致覆滅慘敗，早應明正典刑處決示眾。但晉法寬大仁厚，依舊受到寵信並授予要職。而劉毅不引咎自責，心懷不滿日甚一日。幸賴宰相包容寬恕，使他隨其心意而不加遏止，又推薦並幫助他經略西方重鎮，使其光寵榮耀增長到極點，希望他能感恩戴德洗心革麵，改過自新。而劉毅不思悔改，立誌做行惡奸徒，欺上淩下，放縱無度。既已解除都督職任，江州不再歸他統轄，而他竟擅自遷移部眾，帶走全部軍資，指揮命令過去的部下，大樹親信黨羽。豫州西府二局，文武將佐一萬有餘，劉毅將其全部強行留用，不曾向朝廷回報片言隻語。恣肆驕縱，欲望膨脹，目無朝廷。又與其堂弟劉藩遙相呼應，招聚剽悍狡詐之徒，修繕戰甲擁兵自重，外托看視兄長疾病，實則窺伺時機，同黨相互幫襯，圖謀統領荊郢之地。尚書左仆射謝混憑借家世資望，超格蒙受朝廷厚遇，竟輕佻浮躁，行為不檢，造成了禍亂，煽動內外，與劉毅相勾結圖謀不軌，是可忍，孰不可忍！”於是朝廷誅殺了劉藩、謝混。
劉裕親自率領部眾討伐劉毅，命王弘、王鎮惡、蒯恩等率兵進至豫章口，在江津燒毀舟船而向前挺進。劉毅參軍朱顯之與王鎮惡相遇，率領所屬一千人奔赴江陵保護劉毅。王鎮惡等攻克江陵外城，劉毅固守內城，精銳士卒尚有數千人，戰至太陽西斜，王鎮惡將劉裕的書信送進城內以示眾人，劉毅惱怒，不開啟書信且將其書信焚燒。劉毅希望城外來救兵，督促士卒死戰。眾士卒知道劉裕已到，無不失去鬥誌。天色已暮，王鎮惡焚燒四周城門，齊力攻打，劉毅部眾便紛紛逃散。劉毅從北門出城單騎而逃，在離江陵二十裏處自縊身亡。一夜過後，當地居民報告了官軍，於是將劉毅屍體拖到街市上斬首示眾，其子侄皆被誅殺。劉毅之兄劉模逃到襄陽，魯宗之將其斬首，並將首級送往朝廷。
劉毅剛猛沉勇果敢，然而凶狠固執喜歡獨斷專行，與劉裕協同合作完成恢複大業，而功居其次，但常居功自誇，不願推重佩服劉裕。及至做一方諸侯，常怏怏不得誌，劉裕每每以寬柔隨順他。劉毅因此驕縱跋扈越加嚴重，每次讀史書，讀至藺相如屈讓廉頗處，便大為感歎，認為不可能。曾說：“恨不能生在劉邦、項羽之世，與他們爭奪天下。”又對郗僧施說：“從前劉備之有孔明，猶如魚之有水。今天我與足下雖然才能不及古代聖賢，但事同此言。”眾人都厭惡其傲慢不遜。及至桑落洲慘敗，劉毅深知人情不歸向自己，內心更加憤激不滿。當初，劉裕征討盧循，凱旋而歸，晉安帝在西池設宴慰勞劉裕，詔令群臣賦詩頌揚。劉毅賦詩道：“六國多雄士，正始出風流。”自知武功不及劉裕，便故意顯示自己文雅有餘。後來在宰相府裏聚眾扌雩蒲賭博，一次判定輸贏可達數百萬錢，其餘人都隻擲出黑犢就退下陣去，惟有劉裕及劉毅仍在場上較量。劉毅依次擲出白雉，大喜，提起衣服繞過胡床，叫著對同座說：“不是不能擲得盧，不想如此罷了。”劉裕討厭他的輕薄，便兩手抓起五枚色子揉搓了好久，說：“老兄嚐試為你作答。”一會兒四枚色子都以黑麵呈現，另一枚色子跳轉不定，劉裕厲聲吆喝，五枚色子俱黑成盧。劉毅心中十分不快，但向來皮黑，其麵如鐵色，而竟勉強自己和言對劉裕道：“我本知道明公不會就此相讓！”出鎮西藩後，雖然占據上流，享有統轄荊州大權，但朝內所有職權頓時失卻，於是又頗為忌恨不滿，因此打算擴充自己勢力，伺機打垮劉裕，終於招致失敗。
當初，江州刺史庾悅，隆安年間(397～401)為司徒長史，曾到過京口。劉毅當時十分窮困貧寒，到庾悅府上借用東堂與親友習射其中。而庾悅後來與同僚佐吏徑直來到東堂，劉毅告訴他說：“劉毅困頓之人，會集一處習射遊戲非常艱難。足下到其他堂房都行，希望今日務必將東堂讓我借用。”庾悅不答應。習射者都走散離去，隻有劉毅停留不走習射如故。以後庾悅吃鵝，劉毅請求得到未吃完之鵝，庾悅又不予理睬，劉毅因此常常怨恨，懷恨在心。義熙年間(405～419)劉毅故意奪取庾悅的豫章，解散其軍府，派人向庾悅表露他的用心，庾悅氣憤憂懼而死。劉毅就是如此器量狹小性情浮躁。